埃克（John Eck）不满路德如日中天的名声，用极其恶毒的言语谩骂攻讦路德的《九十五条论纲》。路德的好友、维滕堡大学神学系主任卡尔斯塔特（Andreas Carlstadt）教授因为埃克的无理谩骂侮辱了他的神学系及其朋友而提出了三百七十条论纲进行辩护，埃克遂公开提出挑战，要求与他以及路德在萨克森公爵“大胡子”乔治（George the Bearded）管辖的莱比锡举行辩论，并且还提出了十三条论纲。除第七条关注自由意志与行善的关系之外，十一条与赎罪券相关，而第十三条则涉及教皇的权力，抨击路德在解释其《九十五条论纲》时所说的罗马教会并不在其他教会之上，无权管辖它们的观点，为教皇的至高权力辩护，认为教皇所代表的罗马教会自原初教会开始就在信仰事务上具有最高的权柄和发言权。在论纲中，埃克还攻击路德是教会之敌、异端和波西米亚的胡斯派。路德乐于解除他所做出的承诺，同意辩论，并且也公布了与埃克针锋相对的论纲。
路德与卡尔斯塔特在两百名全副武装的学生的护卫下一同前往莱比锡参加论战。但是埃克极其狡猾，要求修改事先约定的辩论程序和规则。他首先要求不设速记员记录辩论内容，只进行口头辩论，在卡尔斯塔特被迫同意在裁判组评审之前不公开速记员的记录才作罢。接着，他又提出谁充当裁判的问题，路德等人担心他们受到不公正的裁决，主张自由辩论，但是埃克宣称不选裁判就不能辩论，而一旦路德坚持己见，不能参与辩论，他就会借机散播谣言，说他不敢应战，不愿意邀请裁判。埃克的计谋得逞了，路德最终愤怒地同意埃尔福特大学和巴黎大学做裁判。
卡尔斯塔特首先与埃克围绕自由意志以及行善是否以恩典为前提的问题展开辩论，他提出了观点，并准确无误地运用《圣经》和教父的言论来解释它，但是埃克却厚颜无耻地反对现场使用经典做证据，否则他就拒绝辩论。可叹的是辩论会竟然同意了埃克的无理要求，不准在会场上使用经典。依据各自事先公布的论纲，这次辩论的主要论题是赎罪券问题，并且由卡尔斯塔特应战埃克，但是埃克不愿意与他论战，公开向路德叫板，路德不得已上场。包括路德本人在内的众人都以为他们会就这个当时最令人关注的论题唇枪舌战，激烈交锋，但事实上这场辩论极其平淡，埃克一反常态，放弃了他辩论前所持的观点，现在几乎同意路德的所有观点，故意避其锋芒。要不是路德提出关于发售赎罪券的权威根据即教皇权力的问题，埃克可能会同意路德的所有观点，大家握手言欢。埃克只关注此论题，他的阴谋就是逼路德就此论题发出离经叛道的言论，质疑教皇和大公会议的权威的合法性，使他成为异端，进而置他于死地。
埃克的阴谋得逞了！这个话题确实激发了路德的斗志和智慧，使他做出了更清晰的思考和论述，提出了与教廷针锋相对的立场。埃克极力为教皇的至高权力辩护，只是使用“你是彼得，我要把我的教会建造在这磐石上”（《马太福音》16：18）之类的几段经文来论证彼得具有管辖其他使徒的权力，然后说教皇作为彼得的继承人掌握了天国的钥匙权，因而他是基督在尘世的代表和教会的元首，是最高的权威，不可能犯错。路德虽然承认教皇现在有这样的权力，但是他指出，教皇的权力只是近几百年的产物，古代的教父和希腊教会在过去的一千多年里，甚至直到今日都不受罗马教皇管束；基督才是教会真正的、唯一的元首，他并没有授权彼得管辖其他使徒，更不会将这种权力继续传给他的继承者罗马教会，罗马教会所宣扬拥有的钥匙权力只是传播福音，施行圣礼，牧养基督的羊群，而罗马教皇不承认基督是唯一的元首并且企图取而代之当然是错的。
埃克暗自得意，因为路德已经“上当”了。依据教会的法典，教皇的地位是至高的，是不会犯错的，既然他否定了这两点，那么他已经是异端了。不仅如此，埃克还趁机挑拨是非，因为他知道萨克森公爵领地毗邻波西米亚，而后者支持胡斯派，当年胡斯（Jan Hus）被判火刑被活活烧死，胡斯在波西米亚的支持者义愤填膺，大肆侵扰这片领地。过了这么多年，当地人谈起此事仍然心有余悸。因此，埃克反复叫嚣，说路德的主张与胡斯的观点接近。路德明言康斯坦茨大公会议判定胡斯的著作是异端是错误的，因为在胡斯和胡斯派的文章中，有许多内容与使徒保罗、圣教父奥古斯丁，乃至耶稣基督和《圣经》的教导相同，教会根本无法谴责它们。路德的观点果然引起了莱比锡人以及萨克森公爵的不满，他们认定路德是异端。埃克欣喜若狂，还继续诱导路德说出更具危险性的话：“您认为康斯坦茨大公会议错误地判定胡斯是异教徒？难道所有修道院院长、主教、红衣主教和教皇都错了？”路德回答说，唯独《圣经》具有绝对权威地位，只有当大公会议和以教皇为代表的神职人员遵循《圣经》时，他们才可能是对的，否则，就是错的。
至此，路德终于抛出了炸弹，提出了自己的新教会观。他在奥格斯堡时还试图上诉罗马的开明教皇和大公会议，而此时他不仅依据他对《圣经》以及早期教会和教会史的研究公然否定了教皇的权威，而且也否定了大公会议的权威，分裂已经不可避免。埃克对此结果非常满意，认为抓住了路德是异端的铁证以及惩处他的充足理由，而路德回去之后认真研究了胡斯的著作，说：“我已经在未知的情况下论述了胡斯的学说……大家不知不觉地都是胡斯派了。”胡斯的信徒也给路德写信，称呼他是“萨克森的胡斯”。不过，路德在20年代后期又抗议说那些说他是胡斯派的人是不正确的。
对于此次论战，作为裁判的埃尔福特大学拒绝做出裁定，而巴黎大学则一直保持沉默，于是，论战主持方将任务交给了科隆大学和卢汶大学。1520年3月，二者做出了有利于埃克的裁决，判定路德有罪。但是路德早就料到了这样的结局，他不屑一顾，斥责他们像醉妇一般胡言乱语。几乎与此同时，卡耶坦在罗马组织了专门审查路德的著作的委员会，埃克也位列其中，他们专门搜罗路德的“异端”学说。5月，他们向教皇递交了惩罚路德的通谕的草稿。6月，罗马教廷颁布了《逐路德出教》的著名通谕，因为该通谕开头语就是“主啊，求你起来！”，所以它也被称作“主啊，求你起来！”通谕。该通谕说路德是“要将上帝的葡萄园化为荒地的狐狸”和“践踏上帝的葡萄园的森林野猪”，并宣布路德的“与大公真理背道而驰”的41条罪状，指出他的著作中的观点都是异端邪说，充满了对教皇和教会的诽谤污蔑，要求各地焚毁他的全部著作，并且宣布了对他的处罚：处以绝罚，革出教门。不过，教皇为宣扬自己的仁慈，恩威兼施，迫使路德屈服，还特意附上恩赦期：如果在收到通谕六十天内，路德悔改认错，那么，可以恢复他的教籍；否则，他及其支持者将被判为“异端”，被永久排斥在教会的大门之外。
9月，埃克与教皇特使将该通谕带到了德意志，宣布它，并监督它在帝国的执行。埃克原以为讨得一份美差，趾高气昂，但是到了之后，才发现完全不是那么回事。尽管有些地方响应了，但是因为路德的观点赢得了众多阶层的支持，所以很多地方消极对待，搁置不公布，而有些地方则公开抵制。各地的人民群情激愤，埃克到处被人唾骂，围堵，追赶，性命堪忧，只得藏在修道院里。教皇特使报告说当前所有德国人都决心暴动，十个德国人就有九个喊战争，另外一个则高喊罗马教廷该死。
10月10日，路德收到了通谕。针对它，他撰写了《反对敌基督的通谕》，以牙还牙地称呼教皇是“敌基督”，说：“我在上帝，我主耶稣及其众天使和世人面前抗议，对该通谕中的谴责表达异议，我诅咒且厌恶它对上帝之子我主基督的亵渎和轻视。”
在莱比锡论战结束至获知自己被开除教籍之前的这段时间里，路德继续思考如何落实他所发现的“因信称义”和十字架神学的观念，通盘考虑基督教会的本质和基督徒的生活。他陆陆续续地对包括圣餐和洗礼在内的圣礼发表了一些言论，并且对自己当时的危险处境也做出了充分的估计，已经准备号召德意志的贵族反抗暴虐邪恶的罗马教廷。最终在1520年，他系统地陈述了他的这些观点。
