公元前330年冬，亚历山大率军向中亚地区挺进。远征军北上直取亥卡尼亚，这里即是他们尚不知晓的里海。从这里，他向东进入帕提亚。之后回师平定阿里安那地区叛乱，而后南下。公元前329年，亚历山大挥师北上翻越兴都库什山，围剿已逃回老巢的巴克特里亚总督贝苏斯。贝苏斯沿用了迈姆农的坚壁清野之策，但惧于亚历山大的威力，他向北逃往索格迪亚纳。亚历山大长驱直入巴克特里亚，占领其首府巴克特拉。在委任一名波斯贵族代替贝苏斯为总督后，他率军渡过阿姆河，直扑索格迪亚纳。早已闻听亚历山大动向的索格迪亚纳首领立即将贝苏斯囚禁，而后仓皇出逃。弑主求荣的贝苏斯也算是自食其果，在落入亚历山大手里后，被分尸而死。公元前329年夏，亚历山大从索格迪亚纳首府马拉坎达出发，兵临锡尔河南岸。
在锡尔河南岸，远征军遭遇进入中亚后最顽强的阻击。但他们终归不是亚历山大的对手，接连失陷七座城池。亚历山大对这些誓死不降的当地人施行了严厉的制裁。为了巩固战果，亚历山大命人在锡尔河南岸建城，以自己名字命名，并派兵把守。之后，远征军渡过锡尔河，向北攻击塞卡人。不过，行军途中，天气酷热，严重缺水，将士水土不服，亚历山大亦病倒，大军只得返回马拉坎达。没多久，索格迪亚纳人又在斯皮塔米涅斯的带领下反叛，但旋即被镇压。公元前328年春天，亚历山大征服索格迪亚纳大部分地区，斯皮塔米涅斯兵败死于塞卡人之手。经历了这几次的围剿叛乱，亚历山大彻底认识到要想使被占领区真正归顺，光靠武力征服是不可能的。之前他曾采取过任命波斯人担任被占领区总督等安抚政策，即便是高加米拉会战中与他兵戎相接的马舍乌斯，也被他委任为巴比伦总督。如果从亚里士多德的观点出发，那么马舍乌斯充其量只是个野蛮人，在希腊人面前他只配做奴隶。但亚历山大已经不再这样想，因为他已抛弃了老师的旧观点，他将把亚洲人放在与希腊人、马其顿人平等的位置上，来共同治理亚历山大帝国。
除了继续任命波斯人做总督及其他官员外，亚历山大还穿戴起了波斯帝王的服饰，并且采用波斯宫廷礼仪。如此这般尊重波斯人的传统习俗，的确收到了笼络人心的效果。可是，那些追随亚历山大的马其顿人，尤其是那些曾经辅佐腓力二世的老将们，对此颇为不满，他们不能容忍那些野蛮人与自己平起平坐。鉴于此，亚历山大便委派保守派得力大臣克莱提拉斯管理马其顿人和希腊人事务；而将波斯人的事务派给同样更换波斯服装的赫斐斯提恩。但这样仍不足以制止两人间的争执与对立，直到有一次两人刀剑相对，被亚历山大严厉斥责并以处死相威胁，两人才停止争斗。尽管如此，马其顿人间的不满情绪仍在日积月累着，终于在不久后爆发了。
费洛塔斯是帕门尼奥的长子，作为近卫骑兵统领，他一直跟随亚历山大征战，屡建战功。渐渐地，生性豪爽的他变得居功自傲起来。一次，费洛塔斯在酒后向其宠幸的女子安提戈尼大放厥词，说今日的亚历山大帝国乃是他们父子浴血所得，却被亚历山大夺去功名与帝位。谁知那女人竟将这话传了出去，最终传到亚历山大的耳里。于是，亚历山大命令她继续听费洛塔斯发泄，然后将其言谈全部报告上来。虽然亚历山大自此听到很多对自己不敬的言辞，但他看在帕门尼奥战功赫赫的份儿上，并未追究此事。可谁知接下来的一场谋杀亚历山大的事件却令费洛塔斯丢了性命。
马其顿人利姆努斯欲行刺亚历山大，他请求尼科马库斯参与其事。后者拒绝了他，并且和其兄弟到费洛塔斯那里请求面见亚历山大，称有要事相告，但遭到一再拒绝。无奈，兄弟俩只得另求他人引见。当亚历山大知晓一切时，他首先派人前去捉拿利姆努斯，但因其拒捕而被杀死。如此一来，死无对证。不过，所有那些费洛塔斯的政敌们都举出各种例证和理由，来证明费洛塔斯为幕后主使。这使费洛塔斯不久身陷囹圄，并遭到严刑逼供，终至被处死。紧接着，亚历山大命人到米底去，将在那里供应远征军物资的帕门尼奥处死。
一波未平，一波又起。那位曾经救过亚历山大性命的克莱图斯，也与亚历山大发生了口角。被激怒的亚历山大先是朝克莱图斯脸上砸了一个苹果，然后转去寻他的短剑，还高声用马其顿语命令号兵吹响军号。情势危急之下，克莱图斯被朋友们拼命推到室外，但他却从另一个门再进来，嘴里还唱出欧里庇德斯的诗句来讽刺亚历山大。亚历山大突然从卫士手里抢过一支长矛，一枪刺向门口的克莱图斯，穿透了他的身体。克莱图斯一死，亚历山大酒意顿消，然后陷入了极端悲痛中。
卡利塞尼斯和安那克萨卡斯，这两位哲学家一贯意见相左。一次，在宴会上，当大家谈到气候方面时，逐渐形成两种截然相反的观点。卡利塞尼斯同意希腊的气候要比这里暖和些，而安那克萨卡斯则反对这种说法。其实，人们都清楚，卡利塞尼斯及其他人所持观点，意在呼唤希腊人返回故乡，复兴他们的城邦。这不免引起亚历山大的不快，但更令亚历山大生厌的，则是这位哲学家对待他的态度。
他经常针对亚历山大的改革发表不满演说，并拒绝依照波斯朝仪向亚历山大行伏拜礼。一次，他参加亚历山大的宴会。席间，亚历山大端起酒杯饮了一口，然后把它递给一个部下。那人站起身，对着宫廷的神坛，将杯中酒喝干，接着趴伏地上，向亚历山大行礼，起身后再去吻他。接下来，除卡利塞尼斯外的所有参加宴会的人都照做了。当他没行伏拜礼而直接去吻亚历山大时遭到拒绝，他却不以为意。于是，那些反对他的人借题发挥，在亚历山大面前说他如何炫耀自己反抗专制的勇气，如何教唆年轻人争取个人自由。直到赫尔摩劳斯行刺亚历山大的阴谋暴露时，卡利塞尼斯被抬到了受指控的风口浪尖。那些指控他的人告诉亚历山大，赫尔摩劳斯曾经请教卡利塞尼斯如何成名，他得到的答案是杀死世上最著名的人，并且，他还得到了对方的激励。虽然史学家们对卡利塞尼斯的死因有不同说法，但他最终死于与亚历山大推行新政的对抗中。
至此，已有四人死在新政的执行过程中，但这不足以使意志坚定的亚历山大知难而退。相反，除了将平等政策运用在军事安全方面外，他还在亚洲的交通要道上大量建造城市和贸易港口，以利于帝国内的贸易往来。在这些全部以亚历山大命名的城市中，马其顿人、希腊人、波斯人等频繁接触，互通有无。为了各族人之间便于交换商品，亚历山大统一货币，还将自己战利品中的20万泰伦金银铸成钱币，令其流通带动市场运转。受益于这些政策，大量的希腊商人和艺术家来亚洲“淘金”，本来对立的两个区域在此时融合起来，古希腊文明和古亚洲文明相互交流。这种景象，就是有远见卓识的亚历山大大帝所期许的。
