公元前327年，亚历山大挥师东进印度，再一次踏上征服之路。
受亚历山大处死帕门尼奥等人的影响，此时的马其顿远征军士气已大不如前。亚历山大看出了这些，他把包括贴撒利骑兵在内的希腊联盟军遣散回国，另外从色雷斯、希腊和小亚细亚等地大量招募雇佣军。不过，亚历山大最为看重的还是来自中亚的斯基泰轻骑兵。斯基泰人尤善骑射，其弓为特制，射程可高达400米，且可以连射，百发百中。就这样，亚历山大率领着这支混合部队渡过印度河，来到一个印度小国塔克西拉。在这里，他兵不血刃，便与国王欧姆斐斯缔结了同盟。之后，欧姆斐斯领5000兵马随同亚历山大东征。
公元前326年6月，远征军兵临希达斯派河畔，与驻守东岸的旁拉瓦斯国王坡鲁斯的军队隔河相望。这个印度西北小国素以其军队英勇善战著称，在得知亚历山大前来时，坡鲁斯早已调集骑兵4000人，步兵3万人，战象200头，战车300辆，陈兵于河东岸最易渡河的地方，严阵以待。其中，这200头战象最为坡鲁斯所倚重，它们身披铁甲，象牙上绑有利刃，当冲入敌阵时，左突右扫，脚踩鼻子卷，再加上几吨的体重、令人毛骨悚然的吼叫声，其杀伤力之大令人不敢轻易靠近。因此，坡鲁士把战象列于阵前，用来冲破敌军防线。亚历山大登临河西岸高处，发现因时值雨季，希达斯派河水位猛涨，如果强行渡河后果不堪设想。于是，他一改往日与大流士交战时“绝不靠窃取的手段赢得一场胜利”的态度，此时也用起了声东击西的战术来。
亚历山大首先做出长期驻留河西岸的假象，他派人运来大量粮草，并四处扬言他们将一直等到雨季过后才渡河。他还命士兵们在营地里制造出各种嘈杂声响，初时实足令对岸的印度军队严加戒备，但过了几天，对岸也就放松了警惕。亚历山大决定再让敌人紧张一把。于是，他吩咐军队紧急集合于岸边，大造筏子，眼看就要渡河。对岸的坡鲁斯得知探报，立即命令军队进入作战状态。谁知，西岸的人却返回了营地。接下来，坡鲁斯手下探马便经常看到马其顿骑兵来回驰骋于希达斯派河西畔，他们报告国王后，坡鲁斯猜测亚历山大一定在侦察渡河地点。于是，他命令印度骑兵仿效敌军行为，严加监视，随时提防对方突然渡河。如此这般往复数次，亚历山大吊足了坡鲁士的胃口，以致后者撤回隔岸跟踪监视的骑兵。眼见时机成熟，亚历山大立即兵分两路，一路随他过河，一路驻守营地仍给敌军以未渡河的假象。
趁着夜色，渡河军队行至中途，亚历山大命令墨莱格尔领5000重装步兵和希腊雇佣军就地埋伏，待到战斗打响时，策应亚历山大主力部队攻击敌军侧翼。很顺利地，亚历山大率部到达大营以北17千米处的渡河地点。亚历山大一声令下，士兵们跳上早已准备好的快艇和皮筏，向对岸驶去。不料，中途被发现，他们只得趟着与胸齐的河水，不顾铠甲重负，拼命渡河。首批登岸的是斯基泰轻骑兵，他们随即摆开阵势，挡住敌人的阻挠。终于，亚历山大主力部队成功登上东岸，他马不停蹄向南面的印度军队冲去，意在主动攻击正在赶来的印度军队，将其打个措手不及。
可是，迎面而来的军队并非坡鲁斯亲率。原来，坡鲁斯被亚历山大几次迷惑，已不能分辨此次亚历山大渡河是否佯攻。为避免腹背受敌，他率主力部队留在原处，而派儿子领一部分骑兵和战车北去打探虚实。结果，这支先头部队几乎全军覆没，坡鲁斯的儿子也身死沙场。坡鲁斯方才明白这次亚历山大是来真的了，于是，他移师北上，临行前吩咐留守部队继续牵制对岸的敌军。
当亚历山大率军赶到时，坡鲁斯已经摆开阵势。战阵最前面一排战象横亘开去，似铜墙铁壁般护住后面的步兵方阵；战阵两侧战车与骑兵前后相接。亚历山大一眼看出对方意图：中路以战象和步兵方阵共同对抗马其顿方阵，两侧防线阻击马其顿骑兵的突袭。这种以守为攻的阵势，加之其战象的杀伤力，令亚历山大不由小心谨慎起来。正当他思忖破敌良策时，原先中途埋伏的马其顿军队与主力部队会合。亚历山大立即布阵：自己仍亲率4000近卫骑兵组成右翼主力，另有3000近卫步兵和1000斯基泰轻骑兵协同作战；左翼主力为5个马其顿方阵，另有弓箭手和游击步兵各两千列于方阵前面。布阵完毕，亚历山大已想好破敌之策，他决定避开敌人中路锋芒，从两侧突破，进而两面夹击合力歼敌。当马其顿方阵缓缓向敌军中路靠近时，亚历山大统领近卫骑兵飞奔向敌军左翼。战象背上的坡鲁斯发现敌情，立即调动右翼悉数战车和骑兵壮大左翼防线。亚历山大驰至距敌1000米处，突然停止进攻，而派出斯基泰轻骑兵引诱印度骑兵离开大阵。斯基泰轻骑兵这些神箭手开始大显身手，一阵箭雨过后，敌军左翼骑兵伤亡不小，阵脚不稳。坡鲁斯当然不能坐视左翼被动受敌，于是吩咐左翼骑兵攻击斯基泰轻骑兵。此举于亚历山大正中下怀，印度骑兵前脚离开，亚历山大隐藏在马其顿方阵后面的2000近卫骑兵闪电般冲向印度骑兵右侧；亚历山大及其近卫骑兵则正面迎战。印度骑兵腹背受敌，不一会儿便逃回本阵，躲到战象后面。但受骑兵出击影响，印度中路左侧的战象也已出动，随即向马其顿方阵发起总攻。战象冲到马其顿方阵中，或脚踩，或用鼻子卷起马其顿士兵向背上抛甩，而被甩起来的士兵则被象背上的印度士兵杀死。马其顿方面也不甘示弱。那些方阵前面的游击步兵充分发挥近距离格斗的自身优势，不断用标枪射杀战象驭手；马其顿方阵内的重装步兵则以密布在一起的长矛齐刺战象；有些士兵或削象鼻，或斩象蹄。受到攻击的战象怒吼着转身冲向自己的战阵，一时间，踩死大量印度士兵。亚历山大命令全线进攻。他亲率近卫骑兵包抄敌军两侧及后部，马其顿方阵则从正面强势推进。最终，印度军队大败，持续一天的希达斯派河会战落幕。当身受重伤的坡鲁斯被抬到亚历山大面前时，亚历山大问他有何要求，坡鲁斯回答：“像对待国王一样对待我。”于是，亚历山大便让他继续管理他的国家，还将已征服的15个地方归于他的治下。
就在这场战斗中，布塞法鲁斯这匹跟随亚历山大冲锋陷阵的骏马死了，这年它已是30岁。痛失爱马的亚历山大，在希达斯派河岸靠近战场的地方建了一座城，以布塞法鲁斯命名。
