公元前50年，恺撒的高卢总督任期届满，一旦他卸任失去兵权，返回罗马后，势必被以加图为首的政敌们攻击、控告，极可能被流放甚至被谋害。所以，恺撒只能抓住“罗马法律规定现任官员不受控告”这一护身符，以现任官员的身份出现在他罗马的同僚中间；并且，在总督之后立即当选公元前48年的执政官，而不留出任何赋闲的时间。如果依据罗马职位继承的惯例，这似乎不难做到。因为来接替恺撒任高卢总督的人，肯定是公元前49年的一个执政官，但他只能在年底执政任满时来到高卢与恺撒交接。这样一来，恺撒即使在公元前49年3月1日任期结束，他仍可以继续留任八月有余。可事情并不那么简单。
罗马的法律规定，执政官候选人必须在选举前亲自到罗马参加竞选登记，否则将被取消资格。此时的恺撒，仍在高卢任上，他不可能前往罗马。但这点早在恺撒预料之中。卢卡会晤中，同盟三人便决定由恺撒担任公元前48年的执政官，这明显给了恺撒不用亲自登记竞选的特权；这一特权，在公元前52年由10位保民官联名拟成法案，并获元老院通过。
可是，执掌“独一执政官”大印的庞培，已下定决心与贵族共和派结盟，将矛头指向恺撒。他授意公民大会通过两项针对恺撒的法案：一则规定自即日起，执政官和司法官一年满任，须经五年才能到行省任职；二则规定若本人不来罗马参加竞选，则取消其执政竞选资格。很明显，前者立即剥夺了恺撒那八个多月的过渡期。因为那时候他的继任者已经在罗马呆了五年，他会于公元前49年3月初及时出现在恺撒面前；而第二条法律则直接将恺撒拒于执政大门外——此时的恺撒正在高卢战场上浴血奋战，哪里能够移驾罗马。万幸的是，庞培这第二条法律立即遭到保民官的反对，他们行使否决权，致使庞培不得不在此法律上加入一条——恺撒例外。即便如此，恺撒还是要面对那段致命的过渡期。
公元前51年，恺撒致信元老院，要求将公元前48年的执政官委任于他。元老院公然拒绝恺撒所求，附带否定了他授予波河以北居民的罗马公民权。翌年，元老院又借清剿侵略叙利亚的帕提亚军队为名，命令恺撒和庞培各出一个军团以扩充军力。庞培于是向恺撒要回曾经借出的一个军团，这样，恺撒立即失去两个军团兵力。但事后恺撒得知，这两个军团并未前去东方，而是被元老院收归己有，以对抗恺撒日渐强大的势力。
恺撒决定以议和为主。他清楚，只要自己执政官位在手，庞培和元老院自然会被他制服。于是，他尽量向元老院做出让步，提出不少和解建议，表示如果庞培放弃他在西班牙的兵权，他愿意放弃高卢兵权。面对恺撒一次次态度真诚的让步与建议，元老们竟无言以对起来，只有以加图、执政官之一的卢西乌斯·伦图卢斯等为首的少数强硬派仍然寸步不让。对于这些强硬派，恺撒则以安插亲信保民官来对付他们。在恺撒的支持下，库里奥成为公元前50年的保民官，马尔库斯·安东尼则坐上了公元前49年的保民官位子。他们作为恺撒的代表，不断行使保民官的否决权，来抗议和阻止那些欲陷恺撒于危难的举措。
公元前49年1月1日，前保民官库里奥带来恺撒给元老院的最后一封信，经过保民官的据理力争，该信才被当堂宣读。信中说：如果元老院同意恺撒留任到公元前48年，那么他愿将他的军团减至两个。但如果提案被拒绝，便等同于向他宣战了。宣读完毕，庞培和西塞罗均同意恺撒提议；但执政官伦图卢斯、加图和西庇阿等人强烈反对通过此提案，他们认为这无异于恺撒向他们下的挑战书，他们要求元老院向恺撒发出最后通牒：恺撒必须在公元前49年7月1日前解职并解散军队，否则将被定为人民公敌。安东尼立即行使否决权，却和库里奥一起被赶出元老院。之后，伦图卢斯和加图、西庇阿等人说服元老院，颁布敕令：宣布恺撒为人民公敌，授权现任西班牙行省总督庞培率军保卫罗马。敕令公布后，罗马城立即全面戒严，库里奥和安东尼化装成奴隶，逃到恺撒那里。
此时恺撒正在山南高卢与意大利接壤的拉文纳，闻听库里奥两人带来的消息，恺撒立即召集他的亲信部队第13军团训话。他称呼这些曾经跟他出生入死的士兵们为“战友、同胞”，先就引起了他们的共鸣。然后，他告诉他们元老院如何对待为了国家安危而奋勇杀敌的功臣们，如何藐视恺撒授予他们的罗马公民权，如何践踏保民官的神圣权利，如何一次次拒绝他所提出的和平建议，以及元老院最终敕令的无视民主和不合情理。他还说，如果继续任由元老院独断专行，那么罗马将永无繁荣之日。最后，恺撒号召大家一起向元老院开战。士兵们群情激奋，无一异议。
公元前49年1月10日，恺撒率第13军团渡过卢比肯河，第二次罗马内战爆发。
恺撒仍以闪电战术，不等他在山北高卢的主力部队来到，仅领一个军团进入罗马，旨在先发制人。果然，他势如破竹般攻下皮塞努姆、科菲尼乌姆等城，陆续与其余军团会合，并在罗马人打开城门、夹道欢迎下向罗马挺进。
面对恺撒如此凌厉攻势，庞培虽兵力远在恺撒之上，但他仍然认为自己应该先往东方去休整军队。于是，庞培率领军队及那些希望受他保护的元老们撤出罗马，经布伦迪修姆海港渡过亚得里亚海，往希腊而去。但庞培并没有忘记一件事，他利用自己控制的罗马舰队封锁了海上粮食运输线，试图以此逼迫恺撒投降。对于庞培此举，恺撒心知肚明，他清楚庞培的实力。庞培掌控着西班牙、东方各行省的兵权以及共和国的海军力量。恺撒依旧认为，和解仍不失为上策。所以，进入罗马城的恺撒，立即宣布大赦，宽容那些曾加害于他的人。他在短时间内恢复罗马秩序，在要求和解未果后，他回到罗马近郊的军营，开始部署下一步的作战计划。
恺撒首先派出库里奥攻占西西里，以解罗马粮食危机。库里奥迎战加图，攻陷西西里，但在追赶逃亡的加图部队时战死。与此同时，恺撒将罗马交与安东尼和雷必达，然后兵发西班牙。
此时的西班牙在庞培的三个副将——阿弗拉尼乌斯、佩特列乌斯和瓦罗控制之下，他们起初给了恺撒些苦头，并借助河水暴涨一度将恺撒军队围困。恺撒临危不乱，采取按兵不动、诱敌偷袭的策略。果然，敌军偷袭之时，被恺撒俘虏。恺撒并未难为战俘，而是放他们回去。于是，这些感恩戴德的俘虏将恺撒的仁慈宽厚带向西班牙军营，一时间，敌军阵营内部人心浮动，甚至有人提议投降恺撒。这些议论传到佩特列乌斯耳里，他军法处置了制造言论的士兵。但适得其反，这一与恺撒的仁慈相对的暴行更加激起了士兵们的反抗之心。最终，公元前49年8月，三位副将率军投降，他们都得到了恺撒的赦免。
占领西班牙，罗马的粮食供应便有了保障。恺撒将喀西约留在西班牙任总督，自己班师回罗马。途中，在马西利亚，遭遇他的老冤家对头鲁西乌斯·多密提乌斯的军队。后者紧闭城门拒不出战，恺撒只得围城。在经历了残酷的围城战役和粮食匮乏的重重危机后，恺撒最终攻下马西利亚城。
再次回到罗马的恺撒，地位明显有所改变。他成功地为罗马解决了粮食供应问题，也终于获得了独裁官的头衔。他开始整顿罗马行政。首先，他建议公民大会通过了他曾经授予波河以北居民罗马公民权的法令。其次在解决当下颇为棘手的债务问题时，他采用折中的办法，既不似激进分子所要求的那样废除债务，也不同意债权人按当时的物价索债。他颁布法令，规定偿还债务的抵用品以战前物价为标准；还降低贷款利息，允许从本金中扣除已付的利息。这些措施，得到了债权人的拥护，他们庆幸自己的贷款没有被没收；而那些激进分子，则因过于失望而背叛了恺撒。
虽然罗马已在恺撒控制之下，但庞培大军仍在东方和非洲威胁着恺撒，而且至今仍控制着海上供给线。鉴于此，公元前49年底，恺撒率部绕过庞培战舰视线，渡过亚得里亚海，于伊庇鲁斯登陆。紧接着，恺撒急行军直扑狄拉基乌姆。狄拉基乌姆是希腊重镇，那里屯积着庞培的几乎所有军需。庞培听得战报，昼夜兼程提前恺撒一步赶到狄拉基乌姆。两军对垒，恺撒因兵力不及战败。但庞培此时却出现了严重的策略错误，他犹豫不决，因此错失及时歼灭恺撒残部的良机。
恺撒那边，临阵脱逃的士兵们自觉无颜面对他们的统帅，于是要求恺撒惩罚他们，恺撒不允。士兵们深深感动于首领爱兵如子的同时，发誓一定要打败庞培以雪前耻。此时恺撒却命令部队撤退至贴撒利进行休整，因为他的军需供应已出现严重不足。这在庞培那里得到了证实。当庞培检查恺撒部队的工事时，他发现吃剩下的一些野草主食，他大呼：“难道我是在同野兽作战吗？”醒过神来时，他赶紧命手下将它们扔掉，坚决不能让自己那些锦衣玉食的士兵看到，以免影响他们的士气。实际上，庞培的担心有些多余。此时他的部将及士兵们正沉浸在胜利的沾沾自喜中，这气氛也传染了庞培，致使他再度失策，没有抓住良机打回罗马，反而听从部下建议率军紧追佯装败退的恺撒。这正中了恺撒的圈套，其实恺撒撤走贴撒利还意在引诱庞培远离其军需重地，以使其失去地利。
到达贴撒利后，恺撒初衷皆得以实现。当庞培大军到来时，公元前48年8月9日，双雄于法萨卢摆开阵势，欲决一死战。对比双方兵力，恺撒明显处于劣势，他仅有2.2万步兵和1000骑兵；而庞培却有4.8万步兵和7000骑兵。恺撒仔细观察庞培的布阵，他发现庞培将骑兵列于左翼，而右翼的步兵紧贴一条小河。恺撒立即明白，庞培意在出动左翼骑兵绕过他右翼而袭其尾翼。恺撒立即调整作战方案：挑选以一当十的3000步兵悄悄埋伏在右翼骑兵后面，同时命令骑兵待到庞培骑兵冲过来时立即后撤。此外，恺撒命令不准杀死投降士兵。他还特别提到马可·布鲁图，活捉不到即放走。双方交战，庞培骑兵果然中计，当他们越过那3000奇兵时，刚刚后撤的恺撒骑兵立刻杀了个回马枪，而那3000步兵也兜着庞培骑兵尾翼一顿猛攻。庞培骑兵腹背受敌，不多时便四散奔逃。庞培左翼空出，恺撒骑兵乘势长驱直入，痛击庞培军团左翼。庞培右翼和中路士兵见势不妙，纷纷逃命。至次日清晨，战斗结束，庞培逃脱，其残部投降。就这样，恺撒仅损失了200多人，却消灭庞培1.5万人，收降其2万人，其余庞培士兵皆逃走。
庞培逃出战场后，即会同妻子乘船来到亚历山大港。当他即将上岸时，却被人突然刺死。原来，埃及国王托勒密十三世的大臣波提努斯为了讨好恺撒，竟派人行凶。当随后赶来的恺撒看到呈上来的庞培人头时，不禁潸然泪下。他惩处了杀人凶手，命人用香料涂抹庞培首级厚葬。
之后的9个月里，恺撒一直呆在埃及首都。在这里，他平息了埃及政治暴乱，帮助托勒密十二世的女儿克娄巴特拉夺得王位，并与克娄巴特拉共浴爱河，生下儿子小恺撒。在此期间，恺撒也曾出征东方平乱。
公元前47年6月，恺撒获悉本都国王法纳塞斯入侵罗马的东方行省，并且教唆东方诸国起来反抗罗马，恺撒即刻发兵，一路消灭叙利亚、小亚细亚的叛军，于8月到达本都，8月2日在泽拉击溃了法纳塞斯。据说，恺撒在战后，立即给罗马写去捷报，但只有三个字：“Veni， Vidi， Vici”（我到、我见、我胜）。
公元前47年10月，恺撒回到罗马。此时他得知庞培在非洲的残留部队声势有所抬头，而庞培的儿子塞克斯图斯也在西班牙组织了一支军队，并且截断了对罗马的粮食供应。于是，公元前46年春，恺撒进军阿非利加。在那里，他与加图、西庇阿和努米底亚国王约巴一世等的联军交战，恺撒获胜，加图和约巴一世自杀，西庇阿后来被杀。公元前45年春，恺撒又在西班牙清剿了庞培的两个儿子的军队。至此，伴随着庞培被杀、庞培残余势力的消灭，第二次罗马内战历时五年之久，终以恺撒的完胜告终。
