刘邦对他的家天下，生前作了精心的设计和安排。只到临死时，还不忘与群臣杀白马，隆重地定盟：“非刘氏而王，天下共击之！”《史记》卷九《吕太后本纪》。当吕后问他对身后的人事安排时，他还谆谆叮咛，由“智有余”的陈平和“厚重少文”的周勃携手，共“安刘氏”《史记》卷八《高祖本纪》。
没想到，刘邦刚刚闭上眼睛，吕后就开始剪除刘氏，要让吕氏加盟以至入主未央宫了。
吕后害死赵王母子后，便开始对刘氏诸王下手。惠帝二年（前193）十月，刘邦庶长子、齐王刘肥由镇入朝，惠帝以兄事之，命御厨摆上酒肴接风。席间，吕后上座，齐王以兄居左，惠帝以弟居右，一如家人礼。吕后因刘肥没有推辞，暗骂他不顾君臣之礼，眉头一皱，计上心来，便借更衣为名，返入内寝，密嘱心腹，然后出来就席。惠帝兄弟正在席间乐叙天伦，只见内侍献上酒来，说是特别美酒，酌得两卮，放在案上。吕后令齐王饮下，齐王不敢擅饮，起座奉觞，向吕后祝寿。吕后自称量窄，仍令齐王饮尽。齐王转敬惠帝，惠帝就接过酒卮，将案上的另一卮酒端与刘肥，兄弟二人正要衔杯对饮，不防吕后伸手夺过惠帝手中的酒卮，泼在地上。惠帝开始不知其中原因，仔细一想，猜知酒中有毒，便又恼又羞。刘肥见太后行动蹊跷，也料知酒中肯定有问题，便假称已醉，谢宴趋出。
刘肥回到客邸，用重金贿通宫中，探明了个中原由。自思虽一时幸免，终难脱身。后听随员献计，愿将城阳郡献与鲁元公主，却偏偏不得批答。再与内史商议，愿尊鲁元公主为王太后。这下吕后大喜，带着惠帝姊弟两人，亲临齐王客邸，登堂就座。齐王先拜过吕后，再向鲁元公主行母子相见的新礼。这鲁元公主与齐王本是同父所生，却以母子相称，引得吕太后笑容可掬。席间，吕后上坐，鲁元公主居左，惠帝居右，齐王下坐相陪。吕后赏心悦目，把前日对齐王的嫌恨，暂且抛却。直饮到日落西山，齐王送回銮驾时，乘机辞行，吕后一口答应。齐王趁夤夜打点行装，天刚露明就急急如漏网之鱼，出关去了。《史记》卷九《吕太后本纪》，又见卷五十二《齐悼惠王世家》。
惠帝眼见母后专政，难有作为，从此便以杯中物、房中乐为消遣，聊解忧愁。转眼间，惠帝嗣位已经三年，年已及冠。吕后为与审食其长期宣淫，便将自己的外孙女、鲁元公主的女儿、惠帝的外甥女嫁与惠帝。大婚之后，吕后自己专居长乐宫，使惠帝出居未央宫，两宫相隔数里。惠帝事母至孝，每阅三五日，便入朝母后。又特命从未央宫武库至长乐宫修筑复道，两面统置围墙，可以朝夕来往。不想却截断了出游高皇帝衣冠的要路。经叔孙通劝谏，乃于渭北另建原庙，使高皇帝衣冠出游渭北。
既而，火神祝融氏常来惠顾两宫。惠帝四年（前191）从春及秋，未央宫凌室，长乐宫鸿台，先后被焚。此外，尚有宜阳雨血，十月动雷，隆冬桃李开花、枣树结实等种种怪事。长安民间传闻，这都是阴盛阳衰的征兆。此时，相国萧何、曹参，留侯张良、舞阳侯樊哙相继辞世。吕后倒是遵守刘邦遗诏，废去相国名号，分任陈平、王陵为左右丞相，周勃为太尉。
惠帝七年（前188）八月戊寅（十二日），惠帝在未央宫中撒手归天，在位七年，享年二十有四。文武百官齐至寝宫哭陵，但见吕后坐在榻旁，虽然连哭带语，脸上却无一点泪痕。众人以为太后仅此一子，又遭短命，却有声无泪，如此薄情，煞是怪事！反复猜测，不得要领。侍中张辟强为留侯张良子，生性聪明，童年有识，独能窥破吕太后隐情，遂私下到左丞相陈平处，进言道：“太后独生一帝，今哭而不哀，岂无深意？君等曾揣知原由否？”陈平素称有谋，对此事却未曾深思；听辟强一说，也觉惊诧，随声转问道：“究竟事出何因？”辟强答道：“主上驾崩，未有壮子，太后恐君等另有他谋，所以顾不上哭泣。但君等手握枢机，无故见疑，必至得祸。”陈平认为确有道理，忙问取何对策，辟强道：“不若请诸太后，立拜吕台、吕产为将，统领南北两军，并将诸吕一体授官，使得居中用事。那时太后心安，君等自然脱祸了。”
张辟强这番议论，就陈平等人保身避祸而言，不无道理；然对刘氏政权，却造成极大的冲击。陈平正是从切身利益出发，一如辟强所言，进宫奏闻太后。吕后正顾念着吕氏，一听陈平所言，正惬私衷，立即依议施行。待一切安排妥帖，便专心哭子。这下每一举哀，都哭得声泪俱下。九月辛丑（五日），葬惠帝于长安东北隅安陵，与高祖长陵相距五里。《史记》卷九《吕太后本纪》。
惠帝张后无子，吕后暗取后宫中所生，杀死其母，纳入张后宫中，佯称张后所生，立为太子；待惠帝既葬，又立为皇帝，号称少帝，到高祖庙行了朝拜礼。
少帝年幼，吕后便正式临朝称制。她欲立诸吕为王，就此事问右丞相王陵。王陵极力反对：“高皇帝尝召集众臣，宰杀白马为盟：‘非刘氏而王，天下共击之。’今封诸吕为王，有违高皇帝盟誓！”吕后闻言大怒，却因说不出理由而不便发作，又问左丞相陈平和太尉周勃。二人见吕后盛怒，料知势难挽回，又见吕后苍颜白发，存世也不会太久，就迎合道：“高皇帝定天下，封刘氏子弟为王；吕太后称制，分封吕氏子弟，有何不可？”吕后听后，转怒为喜。王陵也觉口众我寡，不便再言，但憋着一肚子闷气，在退朝回府路上，指责陈平、周勃道：“从前与高皇帝歃血为盟时，君等难道不在现场吗？今高皇帝升遐，太后究是女主，乃欲封诸吕为王。君等却阿顺背约，将来有何面目，见高皇帝于地下？”陈平、周勃却不以为然，莫测高深地说：“今日面折廷争，我等原不如君；来日保全社稷，定刘氏之后，君未必能如我等。”王陵未肯遽信，悻悻而去。《史记》卷九《吕太后本纪》。
时过不久，吕后就下诏授王陵为少帝太傅，陈平进任右丞相，男宠审食其为左丞相。又追尊生父吕公为宣王，长兄吕泽为悼武王，作为封诸吕为王的先声。吕后唯恐人心不服，便先封惠帝后宫所生五子分别为淮阳王、恒山王、襄城侯、轵侯和壶关侯。又密使大谒者张释，讽示右丞相陈平，请立诸吕为王。陈平等为大势所趋，不得已阿旨上书，请割齐国的济南郡为吕国，封吕台为吕王。无奈吕台福浅命薄，受封不久即一病身亡，吕后便命吕台之子吕嘉袭封。此外，又封吕种为沛侯，吕平为扶柳侯，吕禄为胡陵侯，吕他为俞侯，吕更始为赘其侯，吕忿为吕城侯，甚至吕后的女弟吕，也受封为临光侯。至此，吕氏子侄，俱沐荣光，位及王侯，威显无比。
为了巩固诸吕的既得利益，吕后又使刘、吕联姻，以便亲上加亲。当时齐王刘肥已死，长子刘襄嗣封。吕后便将刘肥次子刘章、三子刘兴居召入京师，将吕禄之女配与刘章。又将吕家女子分别嫁与赵王刘友和梁王刘恢。她以为吕、刘两姓从此便相安无事了。
谁想到外衅未生，内患已起。吕后所立的那位少帝，渐至长大，偷听内侍密谈，得知自己身世，再不听张后教训，且放出话来：“太后杀死我母，待我年壮，总要为母报仇！”吕后闻听此言，心想小小年纪就口出狂言，将来还当了得，不如趁早结果了他，以免后患。当下诱入少帝，送至未央宫永巷中，幽禁暗室，置诸死地，另将恒山王刘义改名为刘弘，立为少帝。刘弘年幼，她仍得临朝称制。
吕后使吕、刘联姻，既为亲上加亲，又得以随时掌握刘氏诸王动静。时隔不久，赵王刘友的吕姓妻室就入宫告密，说是赵王将有他变。吕后闻言，当即召还赵王。原来是吕女仗着吕后的势力欺凌赵王，赵王屡与反目，别爱他姬。吕女且妒且恨，遂径至长安，诬告赵王说：“赵王闻得吕氏为王，常有怨言，说是‘吕氏怎得为王？太后百年后，我定当讨灭吕氏，使无孑遗。’此外尚有许多妄语，无非是与诸吕寻仇。”吕后信以为真，一俟赵王召到，也不讯明虚实，立即锢住邸中，派兵监守，不给饮食。赵王随来的从吏，私下进馈，也被卫兵阻住，甚至拘系问罪。可怜赵王刘友无从得食，饿得气息奄奄，因作歌鸣冤：
诸吕用事兮刘氏危，迫胁王侯兮强授我妃！
我妃既妒兮诬我以恶，谗女乱国兮上曾不寤！
我无忠臣兮何故弃国，自决中野兮苍天与直！
吁嗟不可悔兮宁早自戕，为王饿死兮谁者怜之，
吕氏绝理兮托天报仇！《史记》卷九《吕太后本纪》。
赵王饥肠辘辘，歌声呜呜，最终饿死邸中，用民礼草草葬于长安。
赵王刘友死后，吕后徙封梁王刘恢为赵王，改封吕产为梁王。赵王刘恢的妻子，就是吕产的女儿。这位床头夜叉阃内雌威，竟毒死赵王所爱姬妾。赵王生性懦弱，辗转思想，毫无生趣，因撰成歌诗四章，令乐工谱入管弦。听来如怨如慕，如泣如诉。赵王悲不自胜，索性仰药自尽。吕后不责吕产之女，反说赵王为一妇人，竟甘自殉，有亏孝道，不准再行立嗣。她一开始想要徙封代王刘恒为赵王，因刘恒情愿长守代边，便改立吕禄为赵王，追封其父吕释之为赵昭王。又逢燕王刘建病殁，吕后暗遣刺客刺死刘建仅有的一个庶子，乘机封吕台之子吕通为燕王。至此，刘邦八子，仅存代王刘恒和淮南王刘长。再加上由嗣子袭封的齐、吴、楚和琅邪等国，仅有六国。那吕氏已有梁王吕产、赵王吕禄和燕王吕通，与刘氏势力相侔。那吕禄、吕产虽已封王，却遥领藩封，仍然盘踞宫廷，手握兵马大权，这更非刘氏诸王所能与敌。刘氏天下，几乎要变作吕氏天下了！
吕后称制已经八年，史家称“政不出房户，天下晏然。刑罚罕用，罪人是希。民务稼穑，衣食滋殖”《史记》卷九《吕太后本纪》；实际上，这女人是顾不上也没本事管那些国家大事，而把整个心思都用在了废刘立吕上。遇到一些国内大事，她尽量推出去；国外之事，则尽量躲过去，甚至不惜辱及国格人格。在刘邦刚死时，匈奴即派人专门给吕后送来一封极尽浪嘲弄笑傲之能事的“国书”：孤偾之君，生于沮泽之中，长于平野牛马之域，数之边境，愿油中国。陛下独立，孤偾独居，两主不乐，无以自娱，愿以所有，易其所无。
吕后看罢，也禁不住火星透顶，把书撕破，掷于地上。本欲发兵征讨，樊哙也跃跃欲试。但细细想来，还是不惹事为好，便回了一封极其低声下气的国书：
单于不忘敝邑，赐之以书，敝邑恐惧，退日自图，年老气衰，发齿堕落，行步失度，单于过听，不足以自污。敝邑无罪，宜在见赦，窃有御车二乘，马二驷，以奉常驾。《汉书》卷九十四上《匈奴传》上。
这可以说是古今外交史上的“奇观”！
阴阳错位，灾异迭生，当时天象也不断“示警”，不是这儿地震，就是那儿山崩。或者红日晦暝，或者大水横溢。《汉书》卷三《高后纪》。对此怪异之事，吕后也不能不心惊。
看来，吕太后的日子也快到头了！
