HBV的感染在世界范围内各个地区之间、民族之间均存在很大差异。在低发地区儿童HBV感染主要集中于高危人群,如来自流行国家的移民、静脉药瘾者、男性同性恋等。在美国,儿童感染HBV的危险因素:①母亲为HBV感染者;②生活于乙型肝炎高流行地区;③移民于乙型肝炎高流行地区;④与慢性HBV感染者有家族性接触;⑤青少年期有感染HBV的高危行为。
在亚洲和非洲等高流行地区,儿童HBV高感染率归因于围产期和幼儿时的感染。对这一过程的干预可产生令人瞩目的结果。在台湾,1984年,免疫接种被引进以前,婴儿HBsAg阳性占5%,2岁儿童HBsAg阳性占10%。经普遍的新生儿疫苗接种,15年后,15岁以下儿童HBsAg阳性率下降到0.7%。在美国也观察到了同样的效果。通过免疫措施和避免危险行为,过去10年间乙型肝炎年感染病例数已从20万例/年下降到7万9千例/年。从1986年到2000年,1~9岁儿童急性乙型肝炎发病人数下降了80%以上。
二、儿童感染HBV的途径
除通过成人感染的途径外,最特殊是儿童可经垂直传播被感染。这种传播更易造成慢性感染,却很少引起急性有症状的肝炎。如果母亲HBsAg和HBeAg均阳性,其新生儿HBV感染率为85%~90%。即使母亲HBeAg阴性,新生儿仍可能被感染。绝大多数感染发生在母亲为慢性感染者的情况下,但如果母亲在怀孕7~9个月或是临产时感染HBV,婴儿也可能会被感染。
尽管已从母乳中分离出了HBsAg,但是母乳喂养和人工喂养的婴儿感染率相似。所以,有学者认为,对围产期内有被感染危险的婴儿除了接受免疫接种外,仍建议母乳喂养。
经垂直传播感染HBV的儿童对HBV会产生免疫耐受,具体机制还不清楚。尽管这些儿童的病毒特异性T细胞对HBV有反应,但并不清除病毒。在免疫耐受阶段,HBeAg被高浓度表达,由于HBeAg与核心抗原有相同的抗原决定簇,所以在胸腺水平同样时也会诱导产生对HBcAg的免疫耐受。慢性感染患者体内的病毒特异性T细胞在水平很低时就可以检测出,在发生HBeAg血清学转换时其效力和特异性增强。
即使在出生时未被感染,儿童在以后与被感染的家族成员和其他人员接触时仍可能被感染,这种方式称为水平传播。确切的感染机制尚未明了,但共用卫生用具如牙刷甚至共嚼口香糖都被认为是危险的行为。对青少年来说,性接触和共用注射针具同样是感染的高危因素。
三、儿童感染HBV的临床特征
与成人一样,儿童的急性感染过程也不尽相同。在婴儿,尽管有暴发性乙型肝炎的个案报道,绝大多数是无症状的。在推行普遍的疫苗接种之后,台湾婴幼儿暴发性乙型肝炎的病死率从1975~1984年的5.36/100000下降到1985~1998年的1.71/100000。
婴幼儿感染HBV后可患Gianotti-Crosti综合证,其特征为面部、四肢和躯干以丘疹为主的皮炎。这可能是该年龄组感染HBV相关的唯一临床表现,当然此综合证也可能与其它病毒感染有关。稍大儿童急性感染后可出现轻微的全身症状或严重的肝炎。人体感染HBV后发展成为慢性感染的比例与感染时的年龄相关:婴儿期感染90%以上会发展成为慢性感染,而成人只有5%,儿童介于两者之间。
大多数HBV慢性感染的儿童可以正常生长发育,除非发生肝硬化或肝细胞癌。儿童慢性感染的症状并不明显,有时会有肝外疾病,比如膜增生性肾小球肾炎。
四、儿童感染HBV的自然史
大多数亚洲儿童是在围产期被感染的,其HBeAg阳性,病毒高水平复制,但临床表现轻微。3岁以下感染儿童每年只有不到2%会发生e抗原的血清学转换,3岁以上儿童4%~5%。即使如此,到10岁时仍有76%的儿童HBeAg阳性。与成人一样,儿童在发生血清学转换之前会先有转氨酶水平的升高,之后恢复正常。只有发生了e抗原血清学转换的儿童才会清除HBsAg,但每年只有0.56%。
与亚洲儿童相比,西方慢性感染的儿童往往在20岁之前能够在血清中清除HBeAg和HBVDNA。能够清除HBeAg的儿童早期转氨酶水平会较高。有些儿童能够同时清除HBsAg,因此不再发生病毒的复制。这与西方儿童感染时的年龄较大,免疫系统更为健全有关。
慢性感染儿童发生肝硬化者不常见,代偿肝硬化更少见。1986年,意大利的一项研究表明,292名儿童中有10名(3.4%)发生了肝硬化,且其ALT水平正常(平均年龄4.0±3.3岁)。其余282名儿童随访1~10年,未发现有肝硬化发生。
慢性乙型肝炎患者发生肝硬化后,肝细胞癌的发病率是1000~5非功过000/10万(每年1%~5%)。大多数患肝细胞癌的儿童会在此前很快从肝炎期进展至肝硬化期。在台湾,免疫接种措施已对儿童肝细胞癌的发病产生了积极作用。6~9岁儿童肝细胞癌年发病率1981~1986年为0.7/10万,1986~1990年下降到0.57,1990~1994年进一步下降到0.36。目前对HBV慢性感染的儿童肝细胞癌的发病还没有进行常规的血清AFP水平及肝脏超声检查监测。
五、儿童HBV感染的预防
预防HBV感染,包括急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎的并发症,必须阻断婴儿和儿童时期的感染。仅对高危人群采取免疫预防并不能阻断HBV的传播。推荐对婴幼儿及青少年进行全面免疫接种。免疫接种推行之前,1975~1984年美国婴幼儿暴发性乙型肝炎的死亡率是5.36/100000,而在推行之后,1984~1998年间下降到1.71/100000。
95%以上的婴幼儿和青少年在接受常规3次免疫接种后会产生保护性抗体(抗HBs)。对母亲是慢性感染者的幼儿至12~15个月时应检测HBsAg和抗-HBs,以确定免疫接种是否成功,如不成功应决定是否治疗或再次免疫接种。对行血液透析的患者及合并感染HIV或有其它免疫缺陷疾病的儿童,也应进行免疫后应答的检测。
在香港进行的一项为期12年的前瞻性随机对照研究表明,在随机应用酵母基因工程疫苗或血浆提取的疫苗的318名儿童中,12年后有80%的接种者产生的抗HBs滴度仍大于10mIU/ml。即使未检出抗HBs者,HBsAg也为阴性。因此,研究者认为,常规3次免疫接种后,由于抗体有再生功能,勿需再加强免疫。
乙型肝炎疫苗最常见的副作用是注射点疼痛(发生率为3%~29%)和发热(超过37.7℃,发生率为1%~6%)。疫苗组与安慰剂组相比不良反应发生无显著差异。过敏反应是唯一严重的不良反应,发生率为1/600000。
六、HBV感染儿童的治疗
对急性乙型肝炎患儿,主要是对症支持治疗,大多数患者能够完全康复。无论是儿童或成人的暴发性肝炎,抗病毒治疗的作用尚未被系统的研究。儿童慢性乙型肝炎的治疗原则:①确定是否为慢性感染:至少两次检出HBsAg阳性,间隔至少半年以上;②每6~12个月查一次ALT;③对持续ALT异常的儿童考虑进行治疗;④体检监测慢性肝病的体征;⑤对ALT正常的儿童,每年检测HBeAg和抗-HBe以明确有无血清学转换,无需连续检测HBVDNA;⑥确保其他家族接触者接受免疫接种;⑦监测肝细胞癌的发生:查血清AFP和进行肝脏超声检查。与成人相比,由于年龄和感染模式的不同,在免疫耐受和病程进展方面也尽不同。所以,对成人慢性感染的治疗的研究不可直接用于指导儿童的治疗。
目前,在美国α干扰素和拉米夫定已被批准用于儿童和成人乙型肝炎的治疗,在欧洲、亚洲和拉丁美洲拉米夫定尚未被许可用于儿童的治疗。
1.α干扰素