红四方面军的空前胜利，极大地震撼了国民党军队。蒋介石不甘心失败，1932年6月12日在庐山召开了“剿共”会议后，亲临武汉坐镇，调集26个师另5个旅，附4个航空队，约30余万人的庞大队伍“围剿”鄂豫皖苏区，采取稳扎稳打，齐头并进，逐步压缩的战术，对红军进行第四次“围剿”。形势尽管十分严重，粉碎围攻的条件还是存在的。只要指挥得当，胜利还是可以期待。但是一切失败的主因，都是来自内部，来自“后院起火”，自己整垮自己。
当时担任中共鄂豫皖分局书记兼军委主席的张国焘，对形势作了完全错误的估计。1932年1月红军刚取得黄安作战的胜利，他就在鄂豫皖中共第一次党员代表大会上宣称：“国民党主力只剩下了7个师，其余都是杂牌部队，红军现有这样的力量，已经无论多少敌人都不怕了。”2月12日，他在《关于目前形势和党的任务》的报告中提出：“主要火线将由帝国主义者所直接担任，而国民党政府和其他军阀政府只担任偏师的任务”，所以，鄂豫皖党组织的当务之急是“坚决采取进攻战略”，“准备夺取武汉，完成一省与数省的首先胜利”。6月19日，他又报告说：蒋介石的第四次“围剿”是“集中所有残余力量”的挣扎，是“敌人大崩溃”的表现。因而目前不是冲破敌人围攻，而是根本消灭围攻。根据他的错误估计，对6倍于红四方面军兵力的围攻，没有进行任何准备，把反“围剿”胜利的可能性丧失殆尽。
在张国焘“进攻战略”的指导下，潢（川）光（山）战役后，陈赓奉命率部队再出（北）平汉（口）铁路线，这支历尽艰辛、十分疲劳的部队，仍然鼓起勇猛顽强的精神，夺取了铁路线上的鸡公山等地，然后又被命令西下围攻麻城。
1932年8月7日，国民党北线陈继承部队进占七里坪，西线卫立煌部队扑向黄安，逼近麻城，张国焘才如梦初醒，不得不下命令撤除对麻城的包围，调主力部队昼夜赶赴黄安，迎战国民党部队。
陈赓率第三十四和第三十六两个团作为全军的先行，赶了百余里路程，在黄安城西的冯二寿地区，即与李默庵的第十师遭遇，虽兵力众寡悬殊，仓促应战，在陈赓指挥下，部队仍顽强地抵御了国民党军队的疯狂进攻，使相持局面维持到下午后续部队赶到。
红四方面军鉴于在黄安再战不利，命令部队撤出战斗，转向七里坪，打击陈继承部队。
8月15日拂晓，陈继承部队分几路向红军阵地进攻，他们的炮火猛烈，打在山上火星四射，碎石飞扬；敌人还有飞机助阵，轰炸扫射，树倒枝断。敌人进攻一上午，死伤惨重。下午1时，红军第十、第十一、第十二和第七十三师主力，多路向国民党第二师反击。红军英勇冲杀，冒着激烈的炮火和飞机的轰炸扫射，冲过一里宽的白沙滩，徒涉齐腰深的倒水河，一举突破敌前沿阵地，向纵深突进，与敌人反复肉搏，手刃敌军，血染战袍，刺刀弯了用枪托打，枪打坏了拳打脚踢，前仆后继，勇猛突击……其战斗之激烈为前所未有。敌第二师全线溃退，其两个团大部被歼，红军前进八九里。该师一军官给友人写信谈到七里坪战斗时哀叹：“本师潢川惨败后……经委座（蒋介石）大力整顿，军容复振……不料此次又遭惨败，6名团长悉数伤亡……重演潢川惨剧，曷胜浩叹！”
但是几次大战，并未能击破敌人一路，因而未能使战局发生有利于红军的重大变化，反而遭到重大伤亡和消耗。
陈赓曾说：“七里坪之战，比任何一次内战更为猛烈。”[李樵：《徐以新传》，世界知识出版社1996年版，第131页。]“战斗的激烈程度，为鄂豫皖苏区前所未有。”[《徐向前传》，当代中国出版社1991年版，第139页。]
七里坪之战，给国民党军队以沉重打击，迫使蒋介石不得不把围攻暂时停下来，调整部队，补充兵力，重新部署。张国焘却误以为敌人的这一举动，是“全面崩溃”了，“全国红军应趁此时机起来消灭‘围剿’，迅速完成一省或数省的首先胜利”。但是事情并没有像张国焘想象的那样发展，很快，敌人再度围攻开始，红军被动作战，多处均未能得手，苦战中，红二十五军军长蔡申熙、红十一师政委甘济时先后牺牲。盲目轻敌、狂妄自大的张国焘此时来了个一百八十度的大转弯，变成惊慌失措，右倾逃跑，决定放弃根据地，越过平汉铁路向西转移。
陈赓认为，鄂豫皖红色区域第四次反“围剿”斗争的失败，只不过是张国焘机会主义形成以来各项错误的总暴露。
陈赓一到大别山，就被任命为第三十八团团长，是因为原来的团长被作为“反革命”被张国焘抓走了。过了几天，这个部队的师长也遭逮捕。他当团长后，就发现他的特务连里，有很多年轻战士，都在被逼着“自首”，被迫承认自己是“反革命”。在上海特科工作多年的陈赓，非常清楚什么是“反革命”。他见到这种情况惊异不已，就直接找张国焘提意见，对其“肃反”政策表示怀疑，认为不应在干部、战士中搞逼供。张国焘怎能听进他的意见呢？反而给他扣了一顶“动摇”的帽子。此外，陈赓还发现张国焘滥用职权，排斥和打击红军和大别山原来的领导干部，加上种种罪名，给予斗争、撤职，甚至杀害。陈赓联络一些人抵制张国焘的错误路线，收效甚微。
陈赓在1932年秋扶山寨阻击战中负伤，这次不是左腿，是右腿小腿骨中弹。当时医疗条件差，碎骨未处理，即将伤口包扎起来，伤口愈合后，勉强能走路，但在这次反“围剿”中，疲于奔命，多次的长距离急行军，伤腿的隐患就暴露出来，发炎红肿，疼痛难忍，最后弄得连马都不能骑了。10月8日，他躺在担架上指挥第十二师和第十师，在河口以东击溃国民党堵截部队第八十八师的1个旅和胡宗南的1个团。第二天，敌军第二师又向河口东北地区进犯，陈赓又在担架上指挥部队以刺刀、手榴弹打退敌人七八次的冲击。黄昏时分，他还组织指战员进行反突击，再给敌人以重大杀伤。
