1938年10月下旬广州、武汉相继失守后，抗日战争进入一个以战略相持为特点的新阶段。日本、国民党和共产党三方面的力量和相互之间的关系，都发生了重要变化。
日本在武汉和广州战役中几乎倾注了全力。进攻武汉动用的兵力达14个师团，进攻广州也用了3个师团，共占当时日本陆军总兵力的半数。这是自卢沟桥事变一年多来日方使用兵力最多的一次，而且对两地的进攻几乎集中在同一个时间内举行，反映出他们力图“速战速决”，以摆脱长期作战带来的严重困境，但结果并没有达到目的。他们对华侵略所能使用的兵力几乎已达到极限，已无法继续保持原有的进攻势头，不得不陷入他们极不希望看到的相持状态，把重点转向巩固已有的占领区，以期“以战养战”，并对国民党进行政治诱降。
国民党的政治中心，这时已迁到重庆。随着局势的变化，国民党最高当局的不同集团分别出现新的重要政治动向。
一向宣传民族失败主义的国民党副总裁汪精卫突然从重庆跑到越南河内，在12月29日发出所谓“艳电”，公开响应日本首相近卫仲发表的《中日两国调整关系之基本政策》的声明，主张停止抗战，对日求和，彻底暴露了其卖国乞降的真面目。
在此阶段国民党总裁蒋介石认为，日本军事进攻的威胁已较原来大大减轻，而中国共产党领导的抗日根据地和游击战争在敌后却不断发展壮大，这使他忧心忡忡。
1939年1月5日，中共中央书记处讨论汪精卫叛逃事件。毛泽东在会上说：“蒋介石近来在军事上、外交上及反汪行动上的表现是进步的，但在进步中更要限制我们。蒋之政策是联共又反共，所以最近反映出来各地磨擦增加。”他提出：“我党对目前事件的方针是‘拥蒋反汪’。”会议根据毛泽东的提议，致电国民党五届五中全会，希望推动国民党向好的方面发展。
但是，事情并没有如中国共产党所期望的那样来发展。1月21日至30日，国民党五届五中全会在重庆召开。蒋介石虽然在开幕词中谈到现在是第二期抗战开始的时候，谈到要抗战到底，不能半途而废，但他把抗战到底解释为只恢复到七七事变以前的状态。更严重的是，会上原则通过要限制异党活动。会议通过的《关于党务报告之决议案》中写道：“今后，本党应力求革命理论之领导”，“而使违反主义之思想无从流布于社会，而于战区及敌人后方，尤应特别注意”。这些话，矛头显然都是指向中国共产党的。国民党五中全会，成为抗战期间蒋介石对中国共产党政策发生重大变化的转折点。
随着国民党《限制异党活动办法》的颁布，国内政治形势一天天恶化。在河北、山东、陕甘宁边区等地，国民党内的顽固派不断制造同八路军的军事磨擦，事件层出不穷，令人不安的消息不断传来。事态越来越严重。一味退让，只能使对方更加得寸进尺，不能使问题得到解决。因此，毛泽东在这年年初已经提出反磨擦的问题。他说：大革命的“亡党之痛”提醒我们，“要国民党进步，没斗争是不行的”。他还在内部提出了“人不犯我，我不犯人；人若犯我，我必犯人”的原则。但在一段时间内，中国共产党在行动上仍采取十分克制的态度。
可是，国民党顽固派却视中国共产党的这种克制态度为软弱可欺。反共磨擦事件变本加厉，愈演愈烈。
面对步步进逼的这种逆流，中国共产党人已无法继续退让，否则，敌后抗战的成果会重新丧失，抗战大局会遭到严重破坏。
6月10日，毛泽东在延安党的高级干部会议上作反对投降问题的报告。他指出：抗战是一定要坚持下去的，抗日民族统一战线与国共合作是一定要使之巩固发展的。国民党存在投降与继续抗战的两种可能性，中国共产党要从坏的可能性作准备，1927年大革命失败的主要原因就是精神上没有准备。“全党努力从思想上组织上准备自己，并准备舆论，准备群众，随时可以对付事变——各种意料之外的袭击，各种大小事变。”但他还是强调：“积极帮助蒋与督促蒋向好的一边走，仍然是我们的方针”。
7月7日，中共中央发表由毛泽东、博古改定的《为抗战两周年纪念对时局宣言》。《宣言》中明确地提出了三条中心口号：“坚持抗战到底——反对中途妥协！”“巩固国内团结——反对内部分裂！”“力求全国进步——反对向后倒退！”
八路军被迫进行还击的第一个目标，从粉碎张荫梧的进攻开始。
8月上旬，乘八路军在艰苦环境中同围攻根据地的日军进行生死搏斗时，张荫梧两次从背后袭击八路军，杀害八路军工作人员。八路军在反击中缴获张荫梧部下勾结日军共同向八路军进攻的密信。这种状况已使人忍无可忍。8月15日，朱德和彭德怀联名致电刘伯承等并报毛泽东、王稼祥，提出对河北国民党顽固派进行斗争的方针和部署，指出：对张荫梧这样的顽固分子要加以打击并全部歼灭之。这个意见得到中共中央的批准。刘伯承接电后，在8月24日一举将张荫梧部大部歼灭，27日又全歼他的残部，共歼4500人，张荫梧只身逃跑。不久，在全国人民的压力下，蒋介石不得不将张荫梧撤职查办。这对国民党内顽固派的反共活动是一个沉重的打击。
正当中国国内磨擦迭起的时候，国际形势发生了重大变动。1939年9月1日，纳粹德国在先后占领奥地利、捷克斯洛伐克后，又向波兰大举进攻。9月3日，英、法对德宣战。第二次世界大战全面爆发。
9月7日，《新华日报》发表了毛泽东所写的社论《国际新形势与我国抗战》。社论中说：帝国主义战争扩大这一新的国际形势可能对中国抗战产生有利的和不利的影响。
到这年快要结束的时候，国内的政治局势越来越坏，国民党反动派磨刀霍霍，到处是“山雨欲来风满楼”的情势。蒋介石越来越倾向于用军事手段向中国共产党进攻。11月1日，他在日记中写道：“中国共产党之跋扈嚣张，全无国家民族观念，只知乘机扩张势力，今后必益加甚。叛乱之期，当不在远。”实际上是，蒋介石使用军事手段向共产党进攻的日期“当不在远”了。国民党召开五届六中全会，实际上确定了要以军事反共来代替政治溶共的方针，并制定《处理异党问题实施方案》。日益恶化的形势使毛泽东十分焦虑。
1943年8月18日，在林南战役中向伪军发起冲锋的八路军。他清醒地看到：一场共产党人原来不希望看到的相当规模的武装冲突也许已难以避免。11月中下旬，中共中央政治局听取出席国民参政会一届四次会议及华北地区斗争情况的汇报。汇报中谈到在当时国内外形势影响下，大资产阶级发生了严重的动摇，但在重庆的中产阶级，包括一些国民党元老却反对内战，“他们表现很活跃，敢于讲话”。在华北坚持抗战的国民党将领也发出“再打内战就完了”的呼声。
反磨擦斗争，对中国共产党说来，毕竟是不得已而为之的自卫行动，因此，在可能条件下就力求适可而止。1940年3月，在日本支持下，汪精卫在南京成立伪政权。蒋介石和日伪的矛盾更加激化。毛泽东及时提出对国民党顽固派实行军事上的休战，政治上开展和平攻势，并加强争取中间力量的工作。
在抗日战争时期，民族矛盾是关系到中华民族生死存亡的头等大事，是第一位的；国内的阶级矛盾仍然存在，但阶级斗争必须服从民族斗争。由于蒋介石和国民党实行反共和反民主的政策，国内的阶级矛盾有时还相当尖锐。如何处理好国共之间的关系？这是在整个抗日战争期间的重要而复杂的问题。观察形势，分析形势，都离不开这个问题。
经过打退这次反共高潮的实践，毛泽东关于正确处理抗日战争时期国共关系的策略思想获得重大发展。3月11日，毛泽东在中共高级干部会议上，作了《目前抗日统一战线中的策略问题》的报告，提出了一系列极其重要的策略原则，并从理论上作出高度的概括，突出的是强调争取中间势力的重要性和对顽固派斗争的“有理、有利、有节”的原则。
他指出：“抗日战争胜利的基本条件，是抗日统一战线的扩大和巩固。而要达此目的，必须采取发展进步势力、争取中间势力、反对顽固势力的策略，这是不可分离的三个环节，而以斗争为达到团结一切抗日势力的手段。在抗日统一战线时期中，斗争是团结的手段，团结是斗争的目的，以斗争求团结则团结存，以退让求团结则团结亡。”
针对反共顽固派一方面主张团结抗日；一方面执行摧残进步势力的特点，毛泽东提出要用革命的两手来对付，既争取他们留在革命队伍中，又要同他们作思想上、政治上、军事上的坚决斗争。他说：“在抗日统一战线时期中，同顽固派的斗争，不但是为了防御他们的进攻，以便保护进步势力不受损失，并使进步势力继续发展；同时，还为了延长他们抗日的时间，并保持我们同他们的合作，避免大内战的发生。”
他强调，在抗日统一战线时期同顽固派斗争，要注意三个原则：第一是自卫原则。人不犯我，我不犯人，人若犯我，我必犯人。决不可无故进攻人家，也决不可在被人家攻击时不予还击。这就是斗争的防御性。第二是胜利原则。不斗则已，斗则必胜，决不可举行无计划无准备无把握的斗争。这就是斗争的局部性。第三是休战原则，在一个时期内把顽固派的进攻打退之后，在他们没有举行新的进攻之前，我们应该适可而止，使这一斗争告一段落，决不可无止境地每日每时地斗下去，决不可被胜利冲昏自己的头脑。这就是每一斗争的暂时性。毛泽东将这三个原则归结起来，就叫做“有理、有利、有节”。
毛泽东提出的这些重要策略原则，对全党在复杂的斗争中正确处理民族矛盾与阶级斗争的关系，巩固与发展统一战线确实起了重要的指导作用。
