太原失守后，华北战局发生了一个根本性的变化：以国民党为主体的正规战争已经退居次要地位，以共产党为主体的敌后游击战争开始处于主导地位。
毛泽东敏锐地看清战局的这种变化，立刻对八路军下一步战略行动相应地作出新的部署。
在南方，日军占领北平、天津后，又集中兵力约28万人，实行陆海空三军联合作战，加紧对上海、南京地区发动更加猛烈的进攻。国民党当局在这个地区，指挥军队进行了顽强的抵抗。在敌军的猛烈炮火下作出了巨大牺牲。日军原以为这次战役很快就可结束，梦想在3个月内灭亡中国，没有料到在上海地区战争就持续了3个月。但是，以这种硬打硬拼式的单纯防御，来对付优势装备的日本强盗，中国军队付出了巨大的牺牲。
1937年11月12日，日军攻陷上海。一个月后，12月13日，又占领南京，制造了惨绝人寰的南京大屠杀。这使整个中国战场上的局势发生了重大变化。接着，日军把作战中心北移到津浦铁路一线，企图攻下徐州，打通南北交通线，同华北方面南下的日军会合。
3月23日，中共中央召开常委会，再次研究八路军在华北的工作。毛泽东在会上根据坚持长期作战的要求，又提出在各区域建立新的游击兵团的主张。24日，毛泽东和刘少奇致电八路军各部，提出组织游击兵团的具体任务。电报指出：为了在八路军主力转移至其他地区后，我党仍能在统一战线中有力的坚持与领导华北抗战，必须立即组织以八路军名义出现的游击兵团。这种以八路军主力连队为骨干、吸收大批新战士以组成若干新支队的做法，是适应全民族抗日战争实际情况的新主张。它使八路军的队伍能迅速壮大，而又能保持相当的战斗力，收到了很好的效果。
1938年春，毛泽东在延安窑洞撰写《论持久战》。1938年春，日军采取南北对进的方针夹击徐州，尽力打通津浦铁路。为了执行这一计划，华北日军主力被抽调南下，造成河北、出东等平原地区兵力空虚，为已经在山区站稳了脚跟的八路军向华北敌后更广阔的地域发展带来了机会。徐州地区正面战场在李宗仁指挥下进行的英勇抗击，对华北敌后战场的发展也起了重要的支持作用。
毛泽东立刻调整部署，作出从华北山地进入到平原地区开展游击战争的重大决策。
1938年4月21日，毛泽东同张闻天、刘少奇向八路军总部发出具有战略意义的指示：“党与八路军部队在河北、山东平原地区，应坚决采取尽量扩大发展游击战争的方针，尽量发动最广大的群众走上公开的武装抗日斗争。”
第二天，在山西前方的八路军总部根据这个指示精神，立刻电令第129师主力和第115师344旅一部迅速从太行山区向冀南、豫北平原及铁路沿线展开。不久，又令宋时轮、邓华两支队组成八路军第四纵队挺进冀东、热南、察东北创造抗日根据地。这样，抗日游击战争在华北平原上逐步发展起来。
考虑到日军占领徐州后将会进一步夺取武汉的形势，毛泽东还对组建不久、已开始活跃在长江南北的新四军的工作作出部署。
1938年2月15日，毛泽东致电项英、陈毅，指出新四军应“力争集中苏浙皖边发展游击战。但在目前，最有利于发展地区还在江苏境内的茅山山脉，即以溧阳、溧水地区为中心，向着南京、镇江、丹阳、金坛、宜兴、长兴、广德线上之敌作战，必能建立根据地，扩大新四军基础”。
1938年5月19日，徐州失守。对战局下一步究竟会怎样发展，党内出现不同的认识。有的人一度估计日军在打通津浦铁路后将把主力转向华北，肃清后方，游击战争将面对空前严重的困难，不宜广泛发展。这是一个重要时刻。如果领导人对局势作出不正确的判断，就会丧失时机，对八路军、新四军敌后抗日战争的发展带来难以弥补的损失。
毛泽东审时度势，冷静地指出：日军主力转向华北“这一步骤的到来将在稍后”。目前日军进攻的目标是武汉、广州。他由此得出结论：“华北游击战争还是广泛开展的有利时机”。为了钳制日军向大西北的进攻，他提出应加重注意山东、热河及绥远大青山脉，并同意朱德、彭德怀提出的派李井泉率骑兵或步兵开创大青山根据地的意见。同时，为准备应付今后华北局势可能到来的变化，毛泽东要求冀中、冀热察等抗日根据地要注意巩固现有武装，做坚持长期游击战争的准备。
6月中旬，武汉会战开始。针对国民党当局采取的单纯防御的作战部署和淞沪会战时中国军队损失过大的教训，毛泽东和中共中央致电长江局各负责人，向他们提醒：“保卫武汉重在发动民众，军事则重在袭击敌人之侧后，迟滞敌进，争取时间，务须避免不利的决战。至事实上不可守时，不惜断然放弃之。”电报中指出：如果中国军队在武汉会战中再损失过大，将会增加各将领对蒋介石的不满，投降派会起而乘之。
日军向武汉大举进攻时，骄横不可一世，且后方空虚又疏于戒备。根据中共中央的部署，这年11月下旬，八路军各部主力向河北、山东的平原地区大规模进军：第129师主力进入冀南，第120师主力进入冀中，第115师师部率第343旅进入冀鲁豫地区和山东，开辟新的根据地。这也是对正面战场上友军作战的配合和支援。到这年年底，敌后抗日游击战争获得蓬勃发展。八路军、新四军在同日军1600多次交战中共歼敌5.4万人。八路军发展到15.6万人，新四军发展到2.5万人，一大批敌后抗日根据地创建起来了。
到徐州失守时，抗日战争已进行了整整10个月，北平、天津、上海、南京等重要城市已相继沦陷，饱受战争之苦的中国人民天天在渴望战争的早日胜利。然而，战争的过程究竟会怎么样？中国能不能取得胜利？怎样才能取得胜利？对这些问题，许多人还没有找到正确的答案。有些人感到迷惘。“亡国论”、“速胜论”等错误观点在两部分人中激烈交锋。
如果这些问题不能得到解决，对坚持长期抗战是十分不利的。毛泽东深感有必要对抗战十个月的经验“做个总结性的解释”，并在全党乃至全国范围内“有着重地研究持久战的必要”。
毛泽东“一贯估计中日战争是持久战”。1936年7月，他同美国记者斯诺谈话时就已提出坚持持久抗战的各项方针。抗战初期，当中国军队连连失利时，他始终认为：“最后胜负要在持久战中去解决。”到1938年5月，毛泽东发表了《抗日游击战争的战略问题》。从5月26日至6月3日，他又作了《论持久战》的长篇讲演。这是抗日战争期间毛泽东最重要的军事论著，回答了困扰人们思想的种种问题，在国内外产生了重大影响。
在《论持久战》中，毛泽东指出：“中日战争不是任何别的战争，乃是半殖民地半封建的中国和帝国主义的日本之间在20世纪30年代进行的一个决死的战争。”日本是一个强大的帝国主义国家，但它的侵略战争是退步的、野蛮的；中国的国力虽然比较弱，但它的反侵略战争是进步的、正义的，又有了中国共产党及其领导下的军队这种进步因素的代表。日本战争力量虽强，但它是一个小国，军力、财力都感缺乏，经不起长期的战争；而中国是一个大国，地大人多，能够支持长期的战争。日本的侵略行为损害并威胁其他国家的利益，因此得不到国际的同情与援助；而中国的反侵略战争能获得世界上广泛的支持与同情。因此说中国既不会速胜也不会亡国。而是对日战争的持久战。
1938年5月毛泽东在抗大作《论持久战》的报告。毛泽东指出：这场持久战将经过3个阶段：“第一个阶段，是敌之战略进攻、我之战略防御的时期。第二个阶段，是敌之战略保守、我之准备反攻的时期。第三个阶段，是我之战略反攻、敌之战略退却的时期。”毛泽东着重指出，第二阶段是整个战争的过渡阶段，“将是中国很痛苦的时期”，“我们要准备付给较长的时间，要熬得过这段艰难的路程”。然而，它又是敌强我弱形势“转变的枢纽”。毛泽东强调“此阶段中我之作战形式主要的是游击战，而以运动战辅助之”。“此阶段的战争是残酷的，地方将遇到严重的破坏。但是游击战争能够胜利”。
为了实现持久战的战略总方针，毛泽东还提出一套具体的战略方针。这就是在第一和第二阶段中主动地、灵活地、有计划地执行防御战中的进攻战，持久战中的速决战，内线作战中的外线作战；第三阶段中，应该是战略的反攻战。毛泽东特别强调游击战争在中国抗日战争中的重大意义，他在《抗日游击战争的战略问题》一文中对它作了更全面、详尽的论述。
在《论持久战》中，毛泽东还强调了“兵民是胜利之本”。他说：“武器是战争的重要的因素，但不是决定的因素，决定的因素是人不是物”。“战争的伟力之最深厚的根源，存在于民众之中。”只要动员了全国老百姓，就会造成陷敌于灭顶之灾的汪洋大海，造成弥补武器等等缺陷的补救条件，造成克服一切战争困难的动力因素。
