羟基磷灰石
羟基磷灰石（HAP）是人体和动物骨骼的主要无机成分。因此研究羟基磷灰石材料，是目前国内外临床生物材料领域的主要课题之一。研究羟基磷灰石的历史很长，早在1790年，Werner用希腊文字将这种材料命名为磷灰石。但直至1926年，Bassett用X射线衍射方法对人骨和牙齿的矿物成分进行分析认为其无机矿物很像磷灰石。Naray-Szabo和Mehmel分别独立地研究了氟磷灰石的晶体结构。从1937年开始，Mc Connell发表了大量有关磷灰石复合物晶体化学方面的文章。到1958年，Posner和他的同事对羟基磷灰石的晶体结构进行了细致的分析。60年代，W。F。Neuman和M。W。Neuman等大量报道了羟基磷灰石与钙化的关系。1967～1975年，Moriwaki和他的合作者对骨骼和牙釉质用X射线衍射技术研究了其中碳酸羟基磷灰石的结晶性和晶格变形。1972年，日本学者Hidehi Aoki成功合成羟基磷灰石并烧结成陶瓷。不久，美国学者Jarcho也烧成羟基磷灰石陶瓷。1974-1975年，Aoki等发现烧成的羟基磷灰石陶瓷具有很好的生物相容性，自此以后，世界各国都对羟基磷灰石材料进行了全方位的基础研究和临床应用研究。我国20世纪80年代开始研究，武汉工业大学、四川大学、山东工业陶瓷研究设计院、航空航天部621研究所、北京市口腔医学研究所、华南理工大学、上海硅酸盐研究所等单位都成功地研制出羟基磷灰石陶瓷，并进行了许多临床应用研究。在各种生物材料会议，如1996年加拿大举行的第五次世界生物材料大会，1997年在成都举行的第三届远东生物材料会议上仍然有相当数量的文章是有关羟基磷灰石制备、物理化学性能、生物学性能以及临床应用方面的研究。
一、羟基磷灰石的结构
羟基磷灰石（简称HAP）晶体为六方晶系，属L6PC对称型和P63/m空间群，晶胞参数α0=0.943～0.938nm， c0=0.688～0.686nm， z=2.HAP的结构比较复杂，从羟基磷灰石的晶体结构上的投影可见，Ca2+位于上下两层的6个PO3-4四面体之间，与6个PO3-4四面体当中的9个角页上的O2-相连接，Ca2+的配位数为9，这样连接的结果，在整个晶体结构中形成了平行于C轴的较大通道。附加OH-则与其上下两层的6个Ca2+组成OH—Ca6配位八面体，角顶的Ca2+则与其邻近的4个PO中的6个角顶上的O2-及OH-相连接。这种Ca2+的配位数是7.羟基磷灰石的晶体结构很好地阐明了它常以六方柱的晶体出现的原因。羟基磷灰石的主要晶形有：六方柱m{1010}，h{1120}，六方双锥X｛1011｝，S｛1121｝，μ｛2131｝及平行双面c｛0001｝。在合成羟基磷灰石的过程中，一部分结构水在800℃左右以OH-的形式进入磷灰石结构中，形成羟基磷灰石，从前面的羟基磷灰石的晶体结构在（0001）面上的投影图中可见，OH-被包围在Ca的八面体中间，与Ca2+形成紧密化学键合，化学键的断裂及重新组合需要很大的能量，实验证实，在1310℃高温情况下，OH-仍然存在。
二、羟基磷灰石的制备和物理化学性质
为了合成纯的羟基磷灰石，必须严格控制反应条件如pH值、温度等。有许多物质如胶原、酶、蛋白质、氨基酸，不同的阴、阳离子等都会影响羟基磷灰石的成核和晶化生长。下面介绍湿法、干法、水热法、醇盐法和熔解法等合成方法。
1.湿法（水溶液反应法）
湿法容易制得大量微晶状态或非晶态的HAP粉末。比较典型的有两种制备过程：一种是酸碱溶液的中和反应，另一种是钙盐与磷酸盐的反应，其反应式如下：
（1）10Ca（OH）2+6H3PO4→Ca10（PO4）6（OH）2+18H2O。
（2）10CaCl2十6Na2HPO4+2H2O→Ca10（PO4）6（OH）2十12NaCl+8HCl。
10Ca（NO3）2+6（NH4）2HPO4+2H2O→Ca10（PO4）6（OH）2+12NH4NO3+8HNO3.
在（1）反应中，将0.3mol/L的H3PO4溶液滴加到0.5mol/L Ca（OH）2的悬浮液中，为了控制Ca/P比，Aoki设计了一套装置，用pH计准确地控制反应的pH值。因为不同pH值决定了Ca/P的不同比值，从而决定了羟基磷灰石的化学成分和性质。
2.干法
干法是用固态反应制备出结晶羟基磷灰石，如：当Ca HPO4·2H2O和碳酸钙在900℃以上时发生以下反应：
6CaHPO4·2H2O+4CaCO3＞900℃Ca10（PO4）6（OH）2+6CO2+14H2O。
这种方法合成的羟基磷灰石很纯，结晶性好，晶格常数不随温度变化。湿法和干法合成的羟基磷灰石的红外光谱研究表明干法制备的HAP比湿法更好。这种方法还适合于制备其他磷灰石。
3.水热合成
法水热合成技术适合制备完整的HAP单晶。Peroff等在1956年成功地制备出0.3mm的HAP单晶，当时的水热条件：温度为300℃和压力为8.5MPa。Mengeot等在1973年合成了7mm×3mm×3mm的HAP单晶，Eysel合成了8mm的单晶。Aoki等用自制的设备合成了10mm的HAP单晶。这种方法制备的HAP的晶格常数由反应温度和压力决定。
4.醇盐法
醇盐法可制备羟基磷灰石薄片。将四水硝酸钙和三甲基磷酸溶于乙醇或甲酰胺中，当溶剂蒸发后，加热到500～1000℃即可得到结晶良好的羟基磷灰石，反应式如下：
10Ca（NO3）2·4H2O+6（CH3O）3PO4+16H2OCa10（PO4）6（OH）2+18CH3OH+20HNO3.
5.熔解法
一般来说，熔解法用于制备大的单晶，包括各种磷灰石单晶如氟磷灰石、氯磷灰石和硼磷灰石，熔剂则分别为CaF2、CaCl2和B2O3，但是熔解法不适合用于制备纯HAP。如用羟基磷灰石、B2O3和CaO混合，然后在1200℃下烧成，空气中冷却就得到无色、透明的六角棱柱硼磷灰石，Ca/P摩尔比在1.66到1.69之间，接近羟基磷灰石的Ca/P比。合成的羟基磷灰石经烧结才能得到羟基磷灰石陶瓷，常用的烧结方法有常规烧结、热压烧结、热等静压和冷等静压烧结。热压烧结通常用于致密陶瓷材料的制备，相对于常规烧结所需的温度低一些，热等静压所制备的陶瓷具有小的晶粒尺寸和小的气孔，烧结温度低。为了降低烧结温度同时又保持材料的优良性能，可以在羟基磷灰石中加入其他物质。考虑到要植入人体，所掺加的物质，应避免加入有害元素和人体限量吸收的元素，并使烧成后的材料具有良好的生物相容性和足够的机械强度，保证安全无毒。武汉工业大学研究的HAP陶瓷通过引入适量的添加剂达到了预期目的，其方法如下：把SiO2、CaO、K2CO3混合均匀，在900℃保温2h条件下进行预烧，然后把羟基磷灰石和上述预烧料按比例进行配料，研磨到一定细度后在20℃烘干，采用热压注成型方法。在1200℃左右保温2h烧成。经检测其Ca/P摩尔比仍为1.67.这种陶瓷的主晶相为羟基磷灰石，含少量硅酸盐玻璃，其显微结构为多孔状，孔径为5～30μm，在孔内表面可见发育良好的羟基磷灰石晶体。
山东工业陶瓷研究设计院则是采用含镁盐的CMP复合试剂作为添加剂，采用振动粉碎法粉碎至万孔筛小于0.1%，分别按照注浆法和压制法等成型工艺要求，制成料浆或粉料，经成型、干燥、修坯等工序，在常压烧结炉内1100～1300℃保温2h烧成。经SEM断口分析和TEM微观结构分析结果表明：HAP陶瓷断裂过程主要受沿晶断裂过程控制，少量的气孔分布在晶界周围。该陶瓷晶体发育良好，平均晶粒尺寸为2.0μm左右，加入的复合添加剂中的Mg离子在烧结过程中，以MgO形式偏聚并弥散在HAP晶界处，这种结构可以起到抑制HAP晶粒长大，提高其抗弯强度的作用。是武汉工业大学、山东工业陶瓷设计研究院以及日本制品的物理性能比较。
羟基磷灰石陶瓷的机械性能与烧结方法和烧结条件有着密切的关系。
因此，除微观结构的变化外，脱羟基作用也对羟基磷灰石的物理性能起着重要的作用。1150℃～1200℃时，致密化水平接近95%，气孔封闭，1350℃时HAP分解，出现大量气泡，这两个温度阶段强度都会发生较大变化。烧结的羟基磷灰石陶瓷，一般不溶于水，呈化学中性，在盐酸、硝酸、磷酸等强酸或中强酸中，可被逐渐溶解，在弱酸和体液中可产生微量溶解，耐乳酸腐蚀性能与生物体硬组织相近。合成的羟基磷灰石在水中的溶解度比烧结羟基磷灰石略高。许多学者对羟基磷灰石的溶解性报道的数值不同。不同的盐如NaCl、KCl、MgCl2和NaF等对羟基磷灰石的溶解度均有影响。羟基磷灰石微溶于唾液，但唾液对HAP的晶格常数有影响，将HAP放在唾液中浸泡30d，α轴方向大小从61.0nm减小为43.0～44.0nm，但c轴方向则没有变化。
三、羟基磷灰石的生物学性质
羟基磷灰石的活性以及生物相容性一直是各国临床生物材料研究者的主要课题，1973～1976年，日本的Aoki等，美国的Jarcho、Roy等，荷兰的Deniassen等，德国的Newsdy等，英国的Fname等以及比利时的Duchsyne等均对羟基磷灰石的生物相容性进行了研究。我国在20世纪80年代也进行了这方面的研究。羟基磷灰石的组织反应与植入部位、材料的相关反应、植入时间、受力状态及其他因素有关。同时与材料本身的性质如材料表面的溶解有关。在生物玻璃中我们讨论过组织反应的两种类型：与骨组织的键合以及与软组织的键合。组织反应与细胞反应强度具有相关性，这是因为当植入材料的溶解度足够大时，从植入表面相对增加了材料的溶解或浸出，即传导过程和植入人体周围间隙空间的液体交换导致细胞反应强度与组织反应的相关性，这个过程也与植入材料表面层的结构、化学成分和机械性能有关。Jarcho等将致密HAP埋入成年犬的大腿骨中，埋入3周后，发现烧结体和骨之间含有细胞（纤维芽细胞和骨芽细胞）的要素，电子显微镜观察界面可以看到骨胶原纤维束，平坦的骨芽细胞呈无定形；6个月纤维组织消失，可以看到致密骨上的大裂纹，在界面带有显微方向性的骨胶原束，以及在烧结体表面6～150nm范围可看到无定形物。结果表明HAP陶瓷不会引起异物反应，与骨组织会产生直接结合。Aoki等将磷灰石粉用冷等静压（100MPa）在1000-1400℃下烧结，制备成直径为5mm，高8～10mm的圆柱，植入狗的牙根。2周后，牙龈创伤即愈合，没有炎症反应。8周时与HAP陶瓷接触的部位形成新的骨小梁，没有排异反应。作为对照组的镀金磷灰石则有一定程度的排异现象发生。HAP陶瓷固定了16周以上，而对照组留在12周就从下颌骨中逐渐移出。组织学观察发现1周时，HAP陶瓷周围出现一薄层纤维连接组织，2周时，纤维连接组织消失，HAP陶瓷紧密地与新形成的骨小梁结合在一起，没有观察到炎症细胞。对照组在12周后才观察到纤维连接组织，8周时的透射电镜观察发现HAP陶瓷与新形成的骨直接键合在一起，而且矿化的新骨组织长入陶瓷的微孔中。很明显，HAP陶瓷的外表面被矿化的骨组织替换了。结论是HAP陶瓷具有很好的骨组织相容性。
1974～1997年，Aoki等人还用HAP陶瓷和用45Ca标记的HAP陶瓷分别植入狗和兔子的股骨中。结果表明，植入后在血液和尿液中都探测到45Ca离子，且在前4天是稳定的，第5天血液和尿液中45Ca的浓度突然增加，这是因为发生了异物反应，包括出现吞噬细胞和炎症反应，7天后45Ca浓度减小并且变得稳定。游离45Ca的产生是因为骨组织与45Ca标记的HAP陶瓷之间的界面发生了骨的再生。而植入狗股骨中的HAP陶瓷在2周后就被新形成的骨组织所包围。7年后，在HAP
陶瓷里观察到骨的吸收和许多裂纹，表面像是一个网络结构，被骨组织所围绕。大部分学者对骨组织的反应研究较多，但对肌肉、肌腱等软组织以及皮肤的反应研究得很少。Aoki等在这方面也做了大量的工作，他们将烧结的HAP制备成直径为6mm、高为20mm的圆柱，同时用同样尺寸的硅橡胶作为对照组植入狗的背部肌肉以及膝关节的肌腱中。植入期间，动物的体重、体温以及血液与平常没有大的变化，组织学观察表明，植入1周后，烧结HAP的表面和硅橡胶表面都被一厚层连接组织所包围，烧结HAP植入组无炎症细胞、巨细胞或毛细管，而硅橡胶组则有大量炎症细胞和毛细管出现。3个月和6个月后，HAP植入体周围的连接组织变薄，仍未观察到炎症细胞或毛细管，而硅橡胶组在3个月后仍有许多炎症细胞、巨细胞和毛细管，6个月后，炎症细胞和巨细胞才大部分消失。为了研究HAP与皮肤组织的反应，Aoki制备了一种纽扣型的经皮植入体，植入狗的背部皮肤，植入体用缝合线与皮肤紧紧相连，同样用硅橡胶作为对照组。植入1个月后。可以观察到硅橡胶材料与皮肤接触的部位发生了严重的表皮向里生长（大约2.5mm深），在底部表面上形成大约400μm的纤维连接组织，在连接组织里观察到炎性细胞和增殖的毛细管。而烧结HAP在1个月后，既没有表皮向里生长的现象也无炎性细胞，底部表面形成的成熟连接组织厚度约为50μm。3个月后表皮向里只生长了0.4mm，很少观察到细胞浸润。硅橡胶组，表皮已向里生长到底部，有些狗由于炎症和感染而高度糜烂，有些不到3个月就从皮肤组织排出。烧结HAP在17个月后，表皮向里只生长了0.8mm，炎症和感染轻微，HAP经皮装置的皮肤组织反应相当好，无严重的表皮向内生长现象，无炎症，且在皮下长期稳定。烧结HAP植入狗的皮下，23个月后，植入体周围纤维膜的氨基酸成分与骨膜的相同，研究表明硬组织胶原特有的丙氨酸、组氨酸存在于HAP周围的纤维膜中，这说明HAP植入体被一层胶原所包围，其成分与骨膜相同，由此推定在HAP与胶原层之间存在某种键合，从而阻止了感染的发生。
为了推动羟基磷灰石陶瓷材料在我国的临床应用，武汉工业大学根据ISO、ASTM标准对其进行了9项11种生物学实验，包括遗传毒性实验（Ames的实验和微核实验）和细胞毒性实验、植入实验（长期和短期骨和肌肉植入实验）、热原实验、溶血实验；急性毒性实验、过敏实验、刺激实验和慢性毒性实验。结果表明这种材料对生物组织无毒、无刺激、不致过敏反应、不致畸、不致突变和不致溶血，适合于体内长期植入。上海第二医科大学选择了五项实验包括细胞毒性实验、热原实验、急性全身毒性实验、破血实验以及植入实验，得到了同样的结果，证明羟基磷灰石材料对生物体无毒性、无刺激性、无变性、坏死等异常反应。四川生物医学材料监测中心以四川大学的HAP陶瓷为主要实验材料，选择了一组实验项目，作为生物学评价，其中包括细胞毒性实验、溶血实验、刺激实验、急性全身毒性实验、过敏实验、热原实验、致突变实验和长期组织埋植实验，实验结果表明HAP材料具有良好的生物相容性。
四、羟基磷灰石的临床应用
由于羟基磷灰石陶瓷具有良好的化学稳定性和生物相容性，能与骨形成紧密的结合，大量的生物相容性实验证明它无毒、无刺激、不致过敏反应、无致畸、无致突变、不致溶血，不破坏生物组织，并能与骨形成牢固的化学结合，是一种很有应用前景的人工骨和人工口腔材料。羟基磷灰石烧结体的强度和弹性模量都比较高，但断裂韧性小，而且随烧结条件的不同，力学性能波动很大，并且会在烧结后的加工过程中引起很大程度的降低。所以，最初只是利用其生物活性，将它用于一些不受力的部位。例如，将致密烧结HAP制成颗粒用于齿槽骨的填充或是制作成多孔状的材料用于颚骨、鼻软骨的支撑，以便它们的功能恢复，以上应用都得到良好的临床效果。另外，作为致密烧结体也用于人工听小骨，得到与生物玻璃相同的效果。武汉工业大学经理论推导设计研制的人工听小骨能恢复人的听觉功能，其表面为微孔结构，孔径约为5～30μm，构造质量、弹性模量以及与人体组织的结合强度与人骨接近，产品质量轻、机械阻抗小，通过添加一定量的添加剂，改善HAP陶瓷的机械强度，达到了模拟人类听觉效果的目的。通过与Al2O3、陶瓷听小骨的临床对比发现，植入氧化铝听小骨后，病人的听力在整个语言频率区提高的幅度小于植入羟基磷灰石陶瓷听小骨的情况，且随着音频的提高，氧化铝听小骨系统提高听力的衰减幅度远远大于植入羟基磷灰石陶瓷听小骨的系统，通常在音频大于2000Hz时，氧化铝听小骨系统提高听力的能力开始出现较大的衰减，而羟基磷灰石听小骨系统一般在4000Hz以上才开始明显的衰减。临床应用表明其结构特点与缺损骨组织基本相同，在体内不缩不胀、不溶解、不吸收；机械性能适当，不起理化变化；与周围组织结合好，术后患者气导语言频率（500、1000和2000Hz）平均提高15dB以上者占86.4%，总有效率为93.7%，经1～8年的跟踪调查，取得了令人满意的临床疗效及改善听力的效果。
20世纪80年代中期，人们进行了受力部位的实验，1984年日本在人工齿根方面进入了实用阶段，植入颚骨后几个月，托牙就附着在牙根上，由于牙根承受的主要是压应力，这对陶瓷材料而言是比较有利的。在使用人工齿根时，为了防止齿根与牙龈之间进入杂菌，牙龈挨着牙根紧密生长是非常重要的，而HAP烧结体在这方面与天然齿根有相同的效果，长期的临床结果证明HAP烧结体与骨组织和牙龈组织具有很好的生物相容性，结合紧密。但烧结HAP的断裂韧性很低，因此无法用于门牙的齿根或承受较大力量的部位。羟基磷灰石还被用于牙膏添加剂，它能吸附葡萄聚糖，有利于防止牙龈炎，同时HAP还能吸附蛋白质、氨基酸和体液，经十几年的临床研究，HAP牙膏能有效地防治牙龈炎和牙槽炎。1980～1981年Aoki等对一组小学生进行了对比临床实验，牙龈炎的防治率平均为26.42%，有效地阻止牙龈炎和溢脓。
羟基磷灰石除了与骨组织具有很好的组织相容性外，还与皮肤具有很好的相容性，利用这个特点，可作为经皮装置应用于临床。Aoki等将HAP致密烧结体制备成纽扣状，分别植入自己的手臂，植入3d后，经皮装置即与皮肤紧紧相连，创口愈合，1～3周后，就能洗澡、游泳，无需对植入部位进行保护或消毒处理。十几年以后，仍然没有问题，取出后的组织学观察表明在经皮装置周围无任何炎性细胞，且与皮肤紧密接触。这种装置可以进行体内外的物理传送和电子输入，没有炎症和感染，从而控制身体的生物功能，如用于糖尿病人长期胰岛素药物的输送，作为人工透析装置从体内排出废物，提供电刺激促进骨的生长，激活断开的神经系统或为晚期癌症患者解除痛苦，还可能作为人工器官的电源。此外，作为生物医用传感器，监测人体的生物信息如血液动力学、血糖水平、荷尔蒙数值、离子浓度对pH值和体内温度等，其应用非常广泛。但是，我国在这方面的研究工作尚未开展，武汉工业大学的科技工作者已着手这方面的研究，距离临床仍需一段时间。
多孔β-TCP材料
一、概述
长久以来，生物医用无机材料领域的研究人员将生物可降解材料列入生物活性材料一类，对于生物可降解无机材料的观点也有不同看法，因为像生物活性玻璃、生物活性水泥、羟基磷灰石等在植入动物体内后也发现材料有部分的溶解吸收，而且在这类材料的组成中都含有能与人体正常的新陈代谢途径进行置换的钙、磷元素，或含有能与人体组织发生键合的羟基等基团，由此促使了可降解陶瓷的发展，国内首先进行这一研究的是武汉工业大学的李世普教授，且得到了国家自然科学基金的资助。经过十多年的研究已取得了系列研究成果。
生物可降解或生物可吸收陶瓷材料植入骨组织后，材料通过体液溶解吸收或被代谢系统排出体外，最终使缺损的部位完全被新生的骨组织所取代，而植入的生物可降解材料只起到临时支架作用。在体内通过系列的生化反应一部分排出体外，一部分参与新骨的形成。Driskell等在1972年研制出多孔β-TCP材料；1977年用β-TCP做成骨移植材料；1978年β-TCP开始用于骨填充的临床；De Groot在1981年用β-TCP做骨再生实验。近来由于组织工程在临床生物材料领域的开展，人们发现β-TCP是组织工程中很好的支架材料。
当然，在生物可降解陶瓷发展的过程中，还存在许多困难，为了临床应用的需要，要求可降解生物材料：①在生物体新陈代谢过程中逐渐降解；②被替代的过程与新骨长出的时间要同步；③材料被替代过程不妨碍新骨长出的过程。目前被认为具有生物降解性能的无机材料有β-ATCP、CaSO4和一些天然材料如天然珊瑚以及TCP与HAP的混合材料等。本节主要介绍β-TCP可降解生物陶瓷。
二、改进的湿式粉碎法
固相反应法制备的β-TCP比较纯，为了提高β-TCP粉末的细度，将摩尔比2：1的CaHPO4·2H2O对与CaCO3的混合物，加入蒸馏水，以一定速度球磨20h，于80℃下干燥10h，干燥粉末在850℃左右保温2h，自然冷却即得到比较细的β-TCP。这两种方法制备的β-TCP粉末的有关性能进行了比较，与固相反应法相比，湿式粉碎法制备的β-TCP原料粉末有以下优点：
（1）煅烧温度低，且反应更加完全，含游离氧化钙量少。
（2）粉末平均粒径显著减小，接近超微颗粒（1～100μm）的下限；同时比表面积增大，比较容易得到微细粉（0.1～1.0μm）。
（3）由质量累积分布曲线和质量频率分布曲线可知，用湿式粉碎法制备的粉末粒径分布集中，颗粒均匀。
这几个优点使湿式粉碎法制备的微粉具有比较大的活性，能增加所制备的生物可降解陶瓷的降解速度，有利于降解后的成分的代谢。
三、β-TCP多孔陶瓷的制备与性能
（一）高温黏结剂的选择
为了降低烧成温度，保证β-TCP的活性，可以采用合适的黏结剂。通过它的作用，将β-TCP原料粉末在低于1000℃时黏结在一起。所选用的黏结剂必须：成分对人体无害；在指定的烧成温度范围内有黏结作用；有一定的水溶性；不会影响主品相β-TCP的性能，降解产物易于代谢。
磷酸盐玻璃具有以上特性，以CaO-P2O5为主要成分，在800～850℃熔制，淬冷，干燥磨细即可，化学组成为（质量分数）：P2O565%～85%、CaO
5%～15%、Na2O 6%～18%、MgO
1%～5%、Al2O30～3%。其基本结构与纯P2O5玻璃类似，由[PO4]四面体组成，为层状或互相交织的链状结构。黏结剂中除磷外，还有少量其他离子存在，如Na+、Ca2+等，使结构层或封闭链发生一定程度的断裂，使黏结剂具有较强的溶解性，黏结剂在蒸馏水中的溶解性随P2O5含量的增加而增大，它在酸性介质中的溶解性高于模拟体液中的溶解性。
（二）多孔β-TCP陶瓷的制备
将合成的β-TCP粉末与高温黏结剂按一定比例混合、磨细、加入成孔剂成型，在900℃左右烧结即得到β-TCP多孔陶瓷。烧结温度和黏结剂含量是影响材料制备的主要因素。当温度大于1300℃时，材料开始发生熔化，800℃～1000℃是β-TCP材料合适的烧结温度范围。随着温度的升高，材料明显收缩，密度和强度增大，孔径和气孔率减小。从微观结构看，高温烧结的材料晶粒发育较好，颗粒较大，排列紧密，颗粒间微孔（＜5μm）较少。而较低温度烧成的材料晶粒发育不完善，颗粒细小，颗粒间微孔较多，能增加材料与组织和体液的接触面积，有利于材料降解。
从宏观结构上看，多孔TCP陶瓷材料由TCP颗粒、黏结剂、气孔三部分组成。单纯的TCP由于烧结温度太高而难以制成理想的材料，因此必须加入合适的黏结剂，使TCP颗粒相互黏结又具有较好的力学强度。
在制备降解材料的过程中，还要考虑黏结剂的含量，用量过少起不到黏结作用，强度不足；用量过大则气孔率降低，密度加大。两种情况都会影响材料的理化性能。
随着黏结剂含量的增加，材料中晶态成分逐渐减少，非晶态成分逐渐增加。当黏结剂含量在10%～20%之间时，材料中主品相为β-TCP，另外还存在非晶相。扫描电镜观察表明，材料内部不致密，有很多连通的孔隙，颗粒间的连结为颈部联结，有的颗粒形状比较规整，有的则不太规则。
（三）β-TCP陶瓷的性能
β-TCP陶瓷是一种白色多孔的材料，其容积密度和力学性能与材料的制备、成分、烧结温度、黏结剂含量等因素有关。
因此，可采用磷钼蓝比色法测定β-TCP的溶解性能。黏结剂的成分与含量是影响β-TCP陶瓷溶解性能的主要因素，随着黏结剂含量的增加，其溶解性能降低。当黏结剂含量较低时，溶解的量比较大。两种黏结剂含量不同时的溶解情况，A黏结剂含量为10%，B为15%。
1.生物学性能研究
（1）致突变性实验采用微生物回复突变试验（Ames试验），以组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门菌TA97、TA98、TA100和TA102四菌株为指示菌，对β-TCP陶瓷的浸提液进行观察，发现实验结果为阴性，无致突变作用。同时采用啮齿动物微核试验观察，结果也表明β-TCP材料对骨髓造血机能无不良影响。
（2）体外细胞毒性实验采用琼脂覆盖法的细胞倍增时间（P。D）和反应指数评价β-TCP材料对L929小鼠成纤维细胞株的毒性作用，没有观察到材料的细胞毒性。
（3）全身急性毒性实验静脉或腹腔注射β-TCP材料提取液至小鼠，对心、肝、脾、肾、睾丸、卵巢、胸腺观察，未见异常。
（4）体内短期植入实验将β-TCP制备成直径为2mm、高为6mm的圆柱体，分别植入兔子的背部肌肉和股骨，植入部位无感染现象。7、15、30天观察表明β-TCP材料可促进骨损伤的修复及骨组织的形成。
（5）体内长期植入实验将β-TCP材料植入肌肉和骨中2、3、6个月后观察，肌肉组织无炎症坏死现象，骨植入处呈正常骨组织修复状况。
（6）皮内注射刺激实验将β-TCP材料提取液注射到兔子脊柱两侧。于注射后1、6、24、28、72h对注射部位观察，反应程度为0.
（7）热源检测实验观察静脉注射β-TCP材料提取液后规定时间内动物体温变化，结果体温升高均低于0.6℃，低于热源检查标准。
（8）过敏实验间日腹腔注射β-TCP材料浸提液，15min内、14d、21d观察，动物未出现蜷缩、竖毛、呼吸困难、死亡等过敏现象。
（9）溶血实验通过溶血率的测定，β-TCP材料具有好的血液相容性。
2.生物降解性能研究
β-TCP陶瓷的重要特性之一是具有生物降解性，李世普等将β-TCP陶瓷制成直径2mm高2mm的圆柱体，植入Wistar大鼠的股骨内研究了β-TCP陶瓷的生物降解性能。植入4周后，材料与宿主骨之间间隙模糊或基本消失，材料外形和密度无变化、无降解。植入20周，材料与宿主骨间隙融合材料出现不同程度降解表现，如外形缺损，破裂分离，材料内孔径扩大、面积缩小、密度降低等，植入后40周，材料大部分降解消失，由骨组织替代。植入区密度如正常骨质，仅残留数个大小不等的材料片段或颗粒。组织学观察结果表明，植入1周后，材料周围和孔内出现少许纤维结缔组织，无明显炎性细胞浸润。植入后第2周，整个材料孔内充满交织骨和纤维结缔组织，并可见新生血管长入孔内，新骨与材料直接接触，新骨边缘衬有成骨细胞。植入后4～8周，材料孔内骨组织逐渐增大，纤维结缔组织减少，交织骨开始改建成板层骨，并出现骨髓，在骨与材料之间可见到破骨细胞，植入区内还见散存的巨噬细胞。植入20周后，大量板层骨和骨髓充满整个材料孔内，骨小梁较以前增粗，材料出现降解，孔径扩大，面积减小，部分材料被骨组织替代，或被分离成小块或颗粒状而被骨组织包围。植入20周后，骨与材料结合紧密，由于降解使材料中出现大量分离的颗粒。
四、β-TCP陶瓷的降解途径和降解机制
（一）β-TCP陶瓷的降解过程
β-TCP陶瓷的降解是一个复杂的生物学过程，除了在体液中发生的物理化学溶解外，细胞的介入是不可避免的。参与细胞介导降解的主要是破骨细胞和巨噬细胞。巨噬细胞来源于血液中的单核细胞。单核细胞进入结缔组织后分化为巨噬细胞，它广泛存在于包括骨组织在内的机体各组织中，具有吞噬和分泌功能，也是参与机体免疫反应的重要细胞。近年来，在对钙磷陶瓷的降解研究中，发现巨噬细胞可以用吞噬的方式参与其降解过程，在植入材料周围及附近淋巴结内可见到含有被吞噬材料颗粒的巨噬细胞。
1.体外实验
（1）巨噬细胞对β-TCP陶瓷降解的体外实验将β-TCP陶瓷研磨，过160目筛，制成悬浮液，将其与巨噬细胞共同培养，Ca2+、PO3-4浓度的检测结果显示，β-TCP陶瓷在培养液中有一定的溶解，加入巨噬细胞的β-TCP陶瓷混合培养孔上清液中Ca2+、PO3-4浓度明显高于单纯β-TCP陶瓷孔中的浓度。SEM观察显示，在培养的第3天和第7天，巨噬细胞广泛分布于β-TCP陶瓷颗粒表面，细胞直径约8～18μm，一些细胞伸出不规则的突起，将颗粒包绕，进而吞噬人胞浆内。被吞噬的颗粒直径约为1.2～5.8μm，偶见5～8μm的被吞颗粒。被吞噬的颗粒常突出于细胞表面，并由开始的不规则多棱状逐渐变成钝圆形，表明被吞噬后出现了细胞内降解。另可见一些巨噬细胞伸出不规则突起贴附于β-TCP陶瓷颗粒或颗粒团的表面形成直接接触。这些巨噬细胞以其圆形的胞体、表面皱折和不规则突起而与β-TCP陶瓷颗粒相区别。在培养72h后，用纳米超微电极检测在β-TCP陶瓷颗粒-培养液和巨噬细胞-培养液两个对照组中，溶液及细胞内外的pH值与单纯培养液中的pH值一样，均为弱碱性。而在β-TCP陶瓷-巨噬细胞培养液组中，细胞内及细胞膜外微区pH值则变成了弱酸性，表明巨噬细胞参入了β-TCP陶瓷的降解（。
巨噬细胞对β-TCP陶瓷的降解包括细胞内降解（吞噬）和细胞外降解两个方面，与破骨细胞对骨组织的吸收相似。当巨噬细胞接近β-TCP陶瓷颗粒时，它们可伸出细小的突起将这些颗粒包裹并吞噬到细胞内形成吞噬体，进而与溶酶体融合，在多种水解酶的作用下进行细胞内降解，表现出颗粒裂解成大量微晶体，这些微晶体进一步降解消失，留下空隙或空泡。β-TCP陶瓷的主要成分是CaO和P2O5，在细胞内降解后产生的Ca2+、PO3-4可被转运到细胞外，这在体外实验中测得巨噬细胞与β-TCP陶瓷混合培养孔上清液中Ca2+、PO3-4浓度显著增高得到证明。被吞噬的β-TCP陶瓷颗粒一般小于8μm，即小于巨噬细胞，每个巨噬细胞一般吞噬1～5个颗粒。这种吞噬活动属于非免疫性吞噬，可能与β-TCP陶瓷颗粒表面的静电及疏水力有关。对于直径大于巨噬细胞的β-TCP陶瓷颗粒或颗粒团，巨噬细胞可伸出细小突起覆盖其部分表面，紧密贴附，形成一封闭的细胞-材料颗粒接触区。这时，巨噬细胞胞浆内的溶酶体就可向这些区域释放。同时，巨噬细胞内的CO2和H2O可在碳酸苷酶的作用下合成碳酸，然后分解为HCO-3和H+，在细胞膜质子泵的作用下，H+可被分泌到细胞-材料接触区，造成局部高酸性环境，使接触区内的β-TCP陶瓷颗粒发生降解。因此，向接触区释放溶酶体和分泌H+就构成了巨噬细胞对β-TCP陶瓷的细胞外降解。
（2）破骨细胞对β-TCP陶瓷降解的体外实验破骨细胞广泛存在于骨组织中，参与对骨组织的吸收。1995年，A Soueidan等人运用体外破骨细胞分离及培养的方法，将破骨细胞分别与牙基质和钙磷陶瓷材料混合培养，发现破骨细胞对它们都能造成有效的吸收，但对牙基质的吸收程度更大。JE Davis也发现，破骨细胞对钙磷材料能形成细胞特性的吸收。
将β-TCP陶瓷制成直径为10mm、厚为0.1mm的圆盘，与破骨细胞混合培养，48h即可见这些培养的破骨细胞对β-TCP陶瓷有明显的降解吸收作用，如同对骨基质的吸收一样，在β-TCP陶瓷圆盘表面形成了许多吸收凹陷，表明破骨细胞可以参与β-TCP陶瓷的降解吸收过程。破骨细胞对骨基质的吸收是一种细胞外吸收过程，它通过质子分泌造成细胞-骨界面间的酸性环境。Yamada和JE Davis认为破骨细胞对钙磷陶瓷的降解过程与它对骨基质的吸收相似。这样，在细胞突起中的三磷酸腺苷酸酶的质子泵（H+-K+ATP-ase）作用下向吸收区分泌H+，造成局部酸性环境，促进了β-TCP陶瓷的溶解。有人用低pH值电镜探针和连有二抗的过氧化物酶证实了破骨细胞外吸收区皱折缘的突起之间为酸性。另外，破骨细胞内含有丰富的酸性水解酶（溶酶体酶、酸性磷酸酶等），它们也可向细胞外吸收区分泌H+，参与形成局部酸性环境，促进β-TCP陶瓷颗粒的溶解。破骨细胞的生物活性受到诸多因素的影响。A。Soueidan等人发现，破骨细胞的吸收活性需要牙基质和骨基质成分的促进作用；有机组分的缺乏会导致其吸收活性的减弱；局部高Ca2+、PO3-4环境及高矿物成分也会使破骨细胞的形成减少、活性降低或从附着处分离脱开。此外，钙磷陶瓷材料的成分、理化性质、结构、晶粒大小、烧结温度等都可影响破骨细胞的降解吸收作用。
2.体内实验
以放射性同位素45Ca为示踪剂，将标记有45Ca的多孔在β-TCP陶瓷植入兔子的双侧股骨踝间，在不同时间采集动物的血、尿、粪和肝、肾、脑、骨等器官、组织以及剩余材料，测定其放射性活度（RA），从而检测材料的降解产物在体内的代谢途径和分布。
检测结果表明，植入2周后，在肝、肾、脑、心、脾、胃、肺等脏器的组织中均可检测到RA，表明材料降解后产生的Ca2+通过血液循环进人各脏器进行代谢。在植入后的第4、8、12周期间，各脏器组织中的RA各自稍有升降，但都不显著。20周时，各脏器组织中的RA比2周时要低，这表明β-TCP陶瓷降解产生的Ca2+未在这些脏器中累积。植入2周后，在股骨近端、尺骨干、颅骨组织中也可检测到RA，但股骨近端及颅骨中的量要低于各脏器。随着时间的推移，RA逐渐增高，8周时颅骨中的RA达到最高峰。20周时股骨近端及颅骨组织中RA的量是2周时的十倍或数十倍。骨组织中的RA远高于各脏器中的RA，而股骨近端及颅骨中的RA又高于尺骨中的RA，这表明β-TCP陶瓷降解后产生的Ca2+逐渐在骨组织中积累。对植入后的材料进行检测也可以发现，随着时间的推移，β-TCP陶瓷中的RA逐渐降低。其RA的降低率分别为：4周时5.92%、8周时32.5%、12周时45.67%、20周时58.16%，这表明β-TCP陶瓷发生了明显的降解。
材料植入后很短时间内就可检测到45Ca的存在，说明材料中有Ca2+的溶解。开始发生降解的是材料表面或气孔中首先与体液接触的部分，随着时间的延长，测得血、尿、粪中45Ca的放射性活度增加，说明材料的降解速度增大，导致Ca2+浓度的提高；在接近3个月的时候，血、粪中45Ca的放射性活度达到最大值，尿中45Ca的放射性活度比第10天和第16天时低，但比2个月和4个月时都高，说明材料在这个时期的降解速度最大；而3个月以后材料仍然在发生降解，但由于材料的一部是已发生降解，故降解速度相对降低。大约3个月以后，血、尿、粪中45Ca的放射性活度没有继续增加，说明45Ca的代谢不是一个累积量，而只是一个过程。因此，β-TCP人工骨的降解产物不会在血、尿、粪中累积，而会随尿、粪排出体外。
（二）β-TCP陶瓷的降解机制
β-TCP陶瓷的降解主要有两个途径：体液的溶解和细胞（主要是破骨细胞和巨噬细胞）的吞噬。溶解过程是材料在体液作用下，黏结剂发生水解，使材料分离成颗粒、分子或离子。材料被细胞吞噬、吸收，其代谢产物可参与新骨形成，从而完成了由无生命材料转变为有生命组织的一部分的过程，即开始溶解，植入区的组织液中含有一些酸性代造成局部的弱酸性环境，这将促进β-TCP多孔陶瓷的溶解。破骨细胞表面伸出许多细长的突起与TCP陶瓷颗粒接触，形成封闭的细胞外吸收区。另外，破骨细胞内含有丰富的酸性水解酶（溶酶体对酸性磷酸酶等），它们也可向细胞外吸收区分泌H+，参与形成局部酸性环境。巨噬细胞对β-TCP陶瓷的降解有细胞内降解和细胞外降解两种方式。细胞内降解后产生的Ca2+、PO3-4可被转运到细胞外。对于直径大于巨噬细胞的在TCP陶瓷颗粒或颗粒团，巨噬细胞可伸出细小突起覆盖其表面，紧密贴附，形成一封闭的细胞-材料颗粒接触区。这时，巨噬细胞胞浆内的溶酶体就可向这些区域释放。同时巨噬细胞内的CO2和H2O对可在碳酸苷酶（CA）的作用下合成碳酸，然后分解为HCO-3和H+在细胞膜质子泵的作用下可被分泌到细胞材料接触区，造成局部高酸性环境，使接触区的TCP陶瓷颗粒发生降解。这就是细胞外降解过程。降解产生的钙离子一部分可进入血液中，通过血液循环分布到各脏器组织中，参与其代谢过程，并可通过肝、肾从粪、尿中排出体外。另一部分则储存于钙库中，并被利用参与植入局部或植入远处新骨的钙化。不会造成脏器组织的损害及病理性钙化。
五、β-TCP陶瓷的临床应用及前景
β-TCP良好的生物相容性和生物降解性能成为理想的骨移植材料，用于修复因创伤、肿瘤或骨病等原因所致的骨缺损。武汉工业大学和同济医科大学在动物实验的基础上，自1989年开始将材料用于临床。郑启新等首先将多孔β-TCP陶瓷人工骨用于修复良性肿瘤或瘤样病变手术刮除后所致骨缺损。
β-TCP陶瓷是一种能够用于修复人体骨组织缺损，替代自体骨或同种异体骨、异种骨移植的人工生物材料，它可解决骨填充材料来源有限，难以满足需要的困难，同时避免同种异体骨或异种骨移植时所产生的排异性和传染疾病。但是β-TCP陶瓷只能用于不受力部位，这限制了它的应用范围。随着组织工程在临床生物材料领域的应用，为β-TCP陶瓷的进一步开发应用展示了光明的前景。
生物可降解医用无机材料的研究从某种意义讲是实现从无生命到有生命过程的一种有益的探索。从材料设计的角度看有新的突破，不再局限于替换，而是作为一种临时支架，诱导骨组织的再生，最终变成生命的有机体。但临床应用表明，它仍然不能用于受力部位的修复。因此，生物医用无机材料的发展还需要广大科学工作者不断的努力，特别是需要不断提出新的材料设计思想和新的观念。事实证明，只依靠某一种材料的研究尚不能解决临床中提出的各种问题，只有多学科交叉，利用各种材料的优点，克服各自的不足，将各种材料进行复合，才能满足临床的需要。
磷酸钙骨水泥
一、概述
磷酸钙骨水泥是一种新型骨修复材料。自Charnley于1979年首次使用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）用于固定矫形移植以来，PMMA作为一种骨水泥得到了广泛的应用，目前主要用于骨缺损、骨折及人工关节的黏结固定及齿科修复（假牙、牙托、齿科黏合剂等）。PMMA的应用对降低人工关节的松动率发挥了很大作用，但长期随访表明，PMMA固定的假体松动和下沉问题日趋突出，5～10年松动率高达24%～30%。PMMA骨水泥作为充填材料和固定假体由于生物相容性差，不能与骨组织牢固结合，因此易松动。一些学者甚至提出“骨水泥病”的概念，认为骨水泥的固有特性，如聚合时释放大量的热量，局部温度可达80℃左右，能将周围的活组织细胞杀死。有毒单体的释放和PMMA碎屑的作用使细胞的生长、DNA合成和糖代谢受到抑制而使PMMA骨水泥具有细胞毒性。PMMA骨水泥还可引起过敏、局部组织抗感染能力降低、致肿瘤等一系列不良反应。为了提高PMMA的生物和机械性能，近年来已有将具有生物活性的无机颗粒或纤维增强的高分子骨黏结剂的报道，提高了PMMA的生物相容性，但仍然不够随意，且具机械强度的快速减退是一大不足。因此，必须从根本上进行改进，研制新型的生物活性骨水泥来取代PMMA。
生物活性骨水泥作为一种医用材料，必须满足如下要求：①浆体易于成型，可填充不规则的骨腔；②在环境中能自行凝固，硬化时间要合理；③有优良的生物活性和骨诱导潜能（可吸收，不影响骨重塑或骨折愈合过程，能被骨组织爬行代替）；④良好的机械性能（以松质骨力学性能的中介值为标准，抗压强度大于5MPa，压缩模量45～100MPa）和耐久性能；⑤无毒和具有免疫性。
自从Hideki Monma发现α-Ca3（PO4）2（α-TCP）具有水化特性以来，各国学者对磷酸钙骨水泥（calcium phosphate cement， CPC）进行了广泛的探索研究。磷酸钙骨水泥的强度比磷酸钙生物陶瓷低得多，比一些牙用水门汀也低很多，但它在人体环境和温度下自行固化的性能与优良的生物相容性的有机结合，使之成为一种独特的生物材料。CPC能完全适应缺陷组织的表面，在新骨形成过程中具有相应的被人体吸收的速度是CPC显著的优点。CPC具有用于治疗粉碎性骨折等不稳定骨缺损的能力。目前的研究可分为以下几类：
（1）单一磷酸钙盐组成的CPC对单一磷酸钙盐作为CPC的研究较少。目前只有α-TCP被作为CPC。
（2）TTCP和其他磷酸钙盐组成的CPC由Ca4（PO4）2（简写为TTCP）分别与Ca（H2PO4）2·H2O（简写为MCPM）、CaHPO4·2H2O（DCPD）、CaHPO4（DCPA）等组成。
（3）磷酸钙盐和钙化合物组成的CPC由钙磷比比HAP低的磷酸钙盐与一些含钙化合物[如CaCO3、Ca（OH）2、CaSO4等]组成：β-TCP+DCPD+CaCO3、α-TCP+MCPM+CaCO3等。
（4）硬化产物为Ca8H2（PO4）6·5H2O（简写为OCP）的CPCα-TCP+DCPD、MCPM+CaO、PTCP
+MCPM、β-TCP十DCPA、α-TCP+DCPD、TTCP+DCPA、TTCP+MCPM、MCPM+CaKPO4等。
（5）硬化产物为DCPD的CPC这类CPC有α-TCP、β-TCP+MCPM等。
20世纪90年代初武汉工业大学开始对α-TCP/TTCP复合骨水泥进行了研究，并已进行临床应用。
二、α-TCP/TTCP骨水泥的制备
将分析纯CaHPO4·2H2O与分析纯CaCO3按摩尔比2：1充分混合均匀，然后在高温炉中升温至1250℃；升温速度为200℃/h，保温2h后取出，在空气中急冷，得到α-TCP。
α-TCP存在室温介稳相αL和高温相αH。在212.5℃时，低温介稳相开始向α相转变，表观激活能为100kJ/mol。在1264.3℃时，α-TCP向高温相αH转变，表观激活能为3190kJ/mol。由于在自然冷却过程中，α-TCP与β-TCP之间可以发生可逆相转化，所以在实验过程中为了获得α-Ca3（PO4）2，烧结温度必须高于1155.9℃。将反应物在空气中急冷。将分析纯Ca5（PO4）3OH与分析纯CaCO3.按摩尔比1：1充分混合均匀，然后在高温炉中升温至1500℃升温速度为200℃/h，保温5h后取出，在空气中急冷，得到TTCP。TTCPX单斜晶系，α0=0.7018nm， b0=1.1980μm， c0=0.9469μm，β=90.88°。
三、α-TCP/TTCP的水化特性
在α-TCP/TTCP加入含三个核酸根离子的固化液后，放热反应迅速。这是由于α-TCP/TTCP粉末比表面积大，α-TCP/TTCP颗粒与团化液接触面积大，α-TCP、TTCP开始溶解并释放出离子，Ca2+离子与固化液中的速酸根形成络合物及HAP形成，随时间的延长，反应生成的络合物和HAP逐渐将α-TCP/TTCP颗粒表面覆盖，参与反应的α-TCP、TTCP量逐渐减小。由于形成的HAP晶体太小，不足以在颗粒间架桥，只在某些点接触构成比较疏松的网状结构，使浆体失去流动性和可塑性，但稍加外力的情况下就很容易被破坏，但又能可逆地恢复。随后由于生成物薄膜的破裂，致使α-TCP、TTCP颗粒重新暴露出来与溶液迅速而广泛地接触。水化反应进入较快的阶段。生成许多针状HAP水化产物，它们相互接触连生，质点间不仅有分子间力和静电引力，而且还有不断增大的化学键力。到一定程度，浆体完全失去可塑性，针状HAP产物形成充满全部间隙的网状结构，网状结构内部不断充实水化产物，使α-TCP/TTCP浆体具有抵抗外力的一定强度。由于α-TCP/TTCP颗粒重新被HAP水化产物包裹，水化产物层的厚度与致密度不断增加，水泥浆体趋于硬化。随着水化的进行，HAP等水化产物数量不断增加，晶体不断长大，而孔隙不断减小。由于水泥颗粒之间孔隙的减小，HAP晶体主要生长为短纤维状、棒状或柱状，它们填充在孔隙之间，相互交错攀附，重叠搭接，形成坚强的骨架，一些不定形凝胶又填充于晶体骨架空隙中，各水化产物填满原来由水所占据的空间，浆体结构更加致密。强度进一步增大。随着产物HAP层的不断加厚，溶液的扩散愈来愈困难，因而水化速度随着时间而下降。
α-TCP/TTCP骨水泥硬化产物的力学性能与水化反应完成程度有关。一般来说，水化程度越大，抗压、抗折强度也越大。当水化完成后，其抗压、抗折强度达到最大值。由于α-TCP/TTCP属多孔材料，受荷时首先在颗粒结合处产生微裂缝，然后微裂缝与孔隙并接而使缝迅速生长，因此其强度取决于颗粒间的结合强度和孔隙特征。由于材料的断裂由最早达到临界尺寸的裂缝引起，因此影响材料强度主要是大孔，小孔则无不利影响。要提高α-TCP/TTCP的强度，一方面要控制浆体微结构的初始特征及演变过程，使其向有利于提高强度的方向转化；另一方面要减小大孔的尺寸和数量，提高颗粒结构强度，而这些与促凝剂、固液比、原料原始粒径等都有重要的关系。但许多学者认为要从水泥材料本身来克服其强度低、脆性大等缺点是异常困难的，而采用纤维增强水泥是最有效的措施之一。武汉工业大学所研究的α-TCP/TTCP在37℃、0.9%生理盐水中浸泡24h，抗压强度达到60MPa，解决了临床应用中力学强度低的问题。
四、α-TCP/TTCP的生物相容性
α-TCP/TTCP的水化产物为羟基磷灰石（HAP），且α-TCP/TTCP骨水泥水化过程中放热量小，不会造成局部过热，经实验证明α-TCP/TTCP无细胞毒性反应，对肌肉无刺激，不致溶血、凝血，不引起炎症和排斥反应等。将α-TCP/TTCP骨水泥制成直径6mm、长为5mm的圆柱植入大耳白兔双侧胫骨，2个月后，硬化体与骨组织能紧密结合，材料与骨组织之间有过渡层，硬化体的晶体结构由不定形变成柱状HAP，同时有新生骨小梁产生。3个月后，靠近骨组织的材料晶体尺寸变小，而骨小梁增加。4个月后过渡层变小，骨小梁增粗并伸向材料内部。5个月后过渡层消失，完全被新产生的骨小梁取代，大部分晶体变小成椭球状，并被骨小梁包围。
五、其他生物活性骨水泥
自然骨的无机成分主要是不同结晶状态的HAP，而钙磷无机骨水泥的水化产物主要是HAP。Ishikawa等人通过加入NaHCO3到磷酸钙水泥（CPC）中诱导CO3-HAP的生成，他们发现这种方法有助于加快成骨的速度，提高了骨水泥的活性。目前，生物活性骨水泥的体系也不仅仅限于α-TCP， Driessen等人制备了两种无定形磷酸钙水泥（R和S骨水泥）。R骨水泥是用Ca2NaK（PO4）2和Ca（H2PO4）2·H2O（MCPM）混合，然后加水制得，S骨水泥用CaKPO4和MCPM混合后加水制得。其抗压强度和凝固时间与混合物的比例有关。骨水泥的水化产物为缺钙型羟基磷灰石，这种骨水泥含有相当数量的Na+和K+离子，这对骨矿化和再生的生理过程可能会有好处。但其强度比α-TCP骨水泥低，稳定时间短。U。nezaki等人则是将等摩尔比的Ca4（PO4）2O（TeCP）和CaHPO4·2H2O（DCPD）混合，用柠檬酸作促凝剂制备骨水泥（Te/DCPD），其水化反应方程为：
2Ca4（PO4）2O+2CaHPO4+2H2O→Ca10（PO4）6（OH）2+4H2O。
用直径为5mm，高为5mm的圆柱体植入兔子的股骨中，2周后，骨髓组织周围没有出现任何炎性细胞，这种骨水泥已与新骨组织直接接触。12周后，Te/DCPD骨水泥被新骨组织封闭起来，周边已被吸收，并被新骨组织所替代。24周后，更多的Te/DCPD骨水泥被吸收。组织学观察，对照组HAP和它完全一样。这表明，Te/DCPD同HAP一样具有很好的组织相容性和生物活性。
华南理工大学也对Te/DCPA骨水泥进行了研究。结果表明，水化初期反应动力学由磷酸钙盐原料的表面溶解控制，产生的针状HAP产物使浆体微结构不断演变，抗压强度随之急剧增大；水化反应4h后，反应动力学由水分子通过产物层的扩散控制，此时产生的皱状密集HAP产物不再使浆体的微结构改变，抗压强度也不再提高，为了进一步提高强度，必须减小大孔的尺寸和数量，提高颗粒结合强度。
为了克服传统磷酸钙水泥（C-CPC）的缺点，Miyamoto等人开发了快凝磷酸钙骨水泥（FSCPC）和无衰变快凝磷酸钙骨水泥（nd-FSCPC）。传统C-CPC骨水泥的凝固时间很长，30～60min， FSCPC采用Na2HPO4和NaH2PO4作为促凝剂，调整pH值在37℃为7.4，其化学成分式大概为Na1.8H
1.2 PO
4.加速水化产物HAP的形成。将凝固时间调整为5min，这样更利于外科临床。但是C-CPC和FSCPC在体液作用下其强度在完全凝固前会发生衰变。在无衰变的Nd-FSCPC水泥Na1.8H
1.2 PO
4中进一步加入海藻酸钠作为促凝剂，大约6～7min内Nd-FSCPC不会发生衰变。兔子皮下组织植入实验表明FSCPC和Nd-PSCPC比传统的C-CPC具有更好的组织反应和更好的临床应用特性。目前，关于生物活性骨水泥的临床报道仍很少。
临床生物材料的发展历史就是不断解决临床应用中提出的各种问题和要求的过程。人们在应用生物惰性医用无机材料时，发现它不能与机体组织很好地结合，因此，研究并临床应用了生物活性医用无机材料如L。Hench研究的生物玻璃，同样在使用生物活性医用无机材料的过程中，认识到它的局限性，它没有生命体的功能，因此，也不是一种理想的临床生物材料，进而设计研制了生物可降解医用无机材料。
氧化物陶瓷
生物惰性医用无机材料，主要是指化学性能稳定，生物相容性好的无机材料。生物惰性医用无机材料有氧化物陶瓷、非氧化物陶瓷、碳质材料、惰性生物玻璃陶瓷以及长石类陶瓷等。这些材料在体内能耐氧化、耐腐蚀，不降解，不变性，也不参与体内代谢过程，它们与骨组织不能产生化学结合，而是被纤维结缔组织膜所包围，形成纤维骨性结合界面。
从材料结构上看，生物惰性医用无机材料比较稳定，分子中的化学结合力比较强，具有比较高的机械强度和耐磨损性能，可用于制作人工关节、人工骨和口腔种植材料。主要有高纯氧化铝陶瓷、玻璃陶瓷、多孔氧化铝陶瓷、一般氧化铝陶瓷和高纯热解碳。可以用作临床生物材料的氧化物陶瓷主要是Al、Mg、Ti、Zr等的氧化物，而非氧化物陶瓷主要是硼化物腐化物、碳化物、硅化物陶瓷等。
生物材料中比较典型的氧化物陶瓷是氧化铝和氧化锆陶瓷，尤其是氧化铝陶瓷，自20世纪70年代至80年代中期，世界各国都对其进行了广泛深入的研究和临床应用。
氧化铝陶瓷是指主晶相为刚玉（α-Al2O3）的陶瓷材料。α-Al2O3具有稳定的结构。刚玉属六方晶系，氧离子作六方密堆积，6个氧离子（离子半径为0.132nm）围成一个八面体，八面体中心空隙处填入一个离子半径较小的Al离子（离子半径为0.057nm），即Al离子的配位数为6.刚玉的单位晶胞是面心的菱面体，晶胞特征为α=0.512nm、α=55°17′，同时包含两个Al2O3分子。刚玉晶体的这种结构使Al2O3陶瓷具有机械强度高、耐高温、耐化学侵蚀、生物相容性好等特点。
氧化铝陶瓷包括的范围比较广，其中Al2O3含量在45%以上均属氧化铝陶瓷。主晶相为刚玉（α-Al2O3），此外还会有莫来石晶相及硅酸盐玻璃相等。随着氧化铝含量的增加，其主晶相α-Al2O3增多，瓷体的物理化学性能也逐渐提高，列出了不同Al2O3含量对瓷体机械性能的影响。习惯上，我们常按Al2O3的不同质量百分含量称其为75瓷、95瓷、99瓷、99.97瓷。Schulte、Heimke等人制作的纯度为99.7%，含少量MgO的氧化铝陶瓷的物理特性。
氧化铝陶瓷的硬度较高，其机械性能取决于纯度、晶粒大小及工艺制度。氧化铝陶瓷表面抛光度可达0.07～0.15μm[CLA（Central Line Average）]，陶瓷间的摩擦系数为0.10，光滑持久。氧化铝陶瓷用作临床生物材料是从70年代初期开始的，1971～1972年美国学者Hulbert开始用氧化铝陶瓷做动物实验，1972年Boutin博士在法国临床应用氧化铝陶瓷人工关节。以后又有德国、瑞士、荷兰、中国都在广泛使用Al2O3陶瓷制作的人工牙根、人工关节和人工骨。武汉工业大学李世普等人自70年代末开始研究氧化铝陶瓷关节，取得了良好的临床效果，达到了预期的治疗目的。
Klawitter主张人工关节的材料使用多孔铝质瓷，借骨组织长入孔内获得固定，以代替锤击嵌入、螺丝钉或骨胶等传统的固定方法。Bowman把多孔小瓷球（气孔率46.2%，平均孔径478μm）埋入犬骨中，组织切片证实，6周后骨长入孔内1100μm，12周后骨长入孔内1800μm， Klawitter将多孔铝质瓷（平均孔径350μm）埋入犬股骨中，8周后测定抗剪切强度，铝质瓷-皮质骨交界面为3.12MPa，铝质瓷-松质骨界面为4.67MPa。Klawitter综合各家研究结果得出结论：孔径大于100μm时“矿物化”骨的长入受限制；孔径大于250μm时才能有“骨元”长入，多孔性以气孔率30%～50%为宜，交界面的抗剪切强度在植入后8周时已达最大。多孔铝质瓷虽可借骨长入而获得固定，但铝质瓷的机械性能却因多孔性而大大降低，故临床应用多孔铝瓷者甚少。但是Osteoceram在金属上喷涂一层氧化铝陶瓷，形成多孔状，经动物实验证明4周后植入物在骨中固定牢固。近期的研究集中在人工关节摩擦损耗性能方面。由聚乙烯的摩擦残骸引起的骨质溶解是现代整体关节成形术中最大的问题。法国和德国自1970年以来，Al2O3全髋关节成形术已在临床上让用。1977年Selnilitsh等发现Al2O3关节头与Al2O3或聚乙烯关节套之间的摩擦损耗比Co-Cr合金关节头与聚乙烯关节套间的要小，而且，与Al2O3摩擦所产生的聚乙烯残留物比金属的低。大量临床研究表明，Al2O3陶瓷股骨头与Al2O3关节套之间的摩擦残留物减少10%。Sedel等报道Al2O3全髋关节从未发现骨质溶解，用聚乙烯则发生过。陶瓷关节头的断裂在1970年和1980年曾有报道，但由于陶瓷关节头加工和设计的改进，这种情况已很少发生。Al2O3全膝关节已设计并用于临床。
以上讨论的是多晶氧化铝陶瓷。单晶氧化铝陶瓷（又称为宝石）也可用作临床生物材料。由于氧化铝单晶结构变为完整，无脆弱的晶界相，在应力作用下不易出现微裂纹和裂纹扩展，因而表现出更高的强度以及更好的耐酸性和生物相容性。单晶和多晶氧化铝陶瓷的性能比较。单晶氧化铝骨钉埋入体内1年后无任何腐蚀现象，表面牢固附着的生物组织没有炎症发生。由于氧化铝单晶与人体蛋白质有良好的亲和性，因此在骨折内固定和齿科方面的应用已引起了世界各国的重视。有些国家已大量应用于临床，获得了良好的疗效。
其他氧化物陶瓷如氧化锆陶瓷，由于其高的强度和断裂韧性也可用于人工关节，在与聚乙烯摩擦润滑方面与Al2O3有相同的性能，更多用作复合材料的增强剂或用作等离子喷涂材料。关于ZrO2的生物相容性问题目前也有不同看法。因此在各种临床生物材料国际会议上关于这方面研究报道较少。
非氧化物陶瓷临床应用报道很少，主要是用作硬组织的替换材料。常用非氧化物陶瓷有：SiC材料，硬度大，且具有高的强度，导热性、导电性好，是一种耐磨、耐腐蚀材料；Si3N4陶瓷具有较高的断裂韧性和高的抗弯强度，有报道认为Si3N4的生物相容性比不锈钢差，也有人通过用Si3N4代替ZrO2作关节置换假体，发现Si3N4陶瓷比ZrO2有更好的使用寿命。
惰性生物玻璃陶瓷
玻璃陶瓷又称微晶玻璃，是在玻璃基质中加入晶核形成剂，并通过一定的热处理，使玻璃基质中有晶体生成，即形成玻璃与晶体共存的状态。惰性玻璃陶瓷主要应用于口腔医学领域。玻璃陶瓷是20世纪50年代初发展起来的无机材料，它以较高的机械强度和硬度、良好的化学稳定性等著称。玻璃陶瓷按基础玻璃成分，可分为硅酸盐、铝硅酸盐、硼硅酸盐、硼酸盐及磷酸盐五大类，也可根据玻璃析出的结晶成分，分成氧化铝质、白榴石质、云母系、磷灰石质玻璃陶瓷。
一、玻璃陶瓷的结构
玻璃陶瓷是由结晶相和玻璃相组成的。结晶相是多晶结构，晶体细小，比一般结晶材料的晶体小得多，一般小于0.1μm。晶体在微晶玻璃中的分布是按三度空间取向。在晶体之间分布着残存的玻璃相，玻璃相将大量的、粒度细微的晶体结合起来，结晶相的数量一般为50%～90%。玻璃相的数量为5%～50%，玻璃陶瓷中结晶相、玻璃相分布的状态，随着它们的比例而变化。当玻璃相占的比例大时，玻璃相呈现为连续的基体，而彼此孤立的晶相均匀地分布在其中；如玻璃相数量较少时，玻璃相分散在晶体网架之间，呈连续网络状；当玻璃相数量很少时，它就以薄膜的状态分布在晶体之间。而玻璃陶瓷的性能，主要由析出晶体的种类、晶粒大小、晶相的多少以及残存玻璃相的种类及数量所决定。而以上诸因素，又取决于玻璃的组成及热处理制度。另外，成核剂的使用是否适当，对玻璃的微晶化起着关键的作用。
二、玻璃陶瓷的临床应用
20世纪80年代新开发的可铸造玻璃陶瓷因其具有与天然牙相似的机械性能，良好的生物相容性，及与人牙釉质相似的美学特性受到国内外学者的广泛重视，并成为具有极大开发前途的口腔修复材料。美国Corning玻璃公司开发的Dicor玻璃陶瓷材料投放市场已近十年，这种修复体的美学效果已得到广泛认同。但其长期临床观察失败率较高也已引起重视。Moffa在1988年发现Dicor磨牙冠、双尖牙冠和前牙冠三年内失败率分别为35.3%、11.8%、3.5%。Ellison
1992年的研究结果表明，7年内Dicor后牙冠失败率为40%，主要表现为冠破裂。厂家认为后牙冠失败的主要原因是面部分的厚度小于1.5mm。而三维有限元应力分析结果表明。如果黏固剂层致密，且无大气泡，则面部分的厚度并不是引起失败的主要原因。有些学者认为，如果酸蚀处理冠组织面并用树脂基黏稠剂黏固可提高冠的抗弯强度，但此观点有待实验证实。目前报道的惰性玻璃陶瓷有近十种。
1.氧化铝质玻璃陶瓷
1903年美国密歇根州牙医Charles Land采用铂箔技术用长石瓷在耐火模上制出第一个色泽与自然牙近似的瓷夹克冠（porcelain jacket crown），由于该瓷抗弯强度低，仅为60～70MPa，瓷冠易于破裂，应用受限。目前，氧化铝质玻璃陶瓷产品主要有以下几种：
（1）Hi-Ceram德国Vita公司产品，氧化铝含量超过50%，具有良好的操作性能和遮色性能，该产品中Al2O3颗粒按一定比例大小分布，强度较高，抗弯强度约为140～180MPa。
（2）In-Ceram德国Vita公司产品，其大致组成为（%）：Al2O382，La2O312，SiO25，CaO
0.5 和0.5其他氧化物。Al2O3颗粒平均为3.8μm。其抗弯强度为420～520MPa。
2.白榴石质玻璃陶瓷
白榴石（K2O·Al2O3·4SiO2），热膨胀系数为3.1×10-6/℃。白榴石结晶既可以调整产品的热膨胀系数，又可以提高其强度。由于分散在玻璃基质中的白榴石结晶热膨胀系数高，冷却时可使玻璃处于压缩状态，因而增加了其潜在强度。白榴石质玻璃陶瓷产品主要有以下几种。
（1）Opect HSP半透明性好，其成分为SiO2、Al2O3、K2O、CaO、Na2O和B2O3，晶粒大小约为4μm，抗弯强度为105～170MPa。
（2）IPS EmPress其成分为SiO2、K2O、Al2O3、Na2O、CaO和TiO2等，抗弯强度达到180MPa，析出相呈现为不同组态的片状孪晶，与非晶基体结合甚好，这是一种为取代Cerestore和Alceram而开发出的新型无收缩的注入型核心瓷。
3.云母系玻璃陶瓷
云母结晶增强的玻璃陶瓷材料已广泛应用于临床中，这类材料产品主要有以下两种。
（1）Dicor美国Corning玻璃公司产品，主要成分为（%）：SiO261、MgO 19、K2O
9、少量MgF2、Al2O3和ZrO2.结晶相为四硅氟云母，晶体占总质量的55%。Dicor为可铸造玻璃陶瓷。晶化处理后，玻璃基质中云母结晶相互交错，使其强度提高，抗弯强度为115～150MPa。
（2）Cerec Dicor MGC美国产品，玻璃基质中氟金云母（KMg3AlSi3O10F2）结晶占总重量的70%，抗弯强度145～170MPa。它是一种可切削玻璃陶瓷，已应用于临床。惰性生物玻璃陶瓷除用于口腔修复材料外，还可用于人工关节。1967年一位瑞士学者研究了一种具有生物相容性的玻璃陶瓷，其主要成分为SiO2、Na2O、CaO、P2O5、La系元素或纪的氧化物。我国是从1974年开始进行玻璃陶瓷人工关节研究的，经大量的实验确定了SiO2-Al2O3-Li2O系统，以Ag为晶核剂，生成以Li2O·SiO2为主要晶相和少量SiO2、β-Li2O、Al2O3·4SiO2晶体的玻璃陶瓷材料。动物实验表明，这种玻璃陶瓷人工关节具有良好的生物相容性，并且机械性能较好，耐腐蚀、抗氧化、无毒。
4.其他生物性医用无机材料
其他生物性医用无机材料如陶瓷、SIALON陶瓷、铝酸钙等，目前临床应用的较少。陶瓷材料使用得比较早。1808年初成功地制出了陶齿，真正用在齿科上是在1850年以后，广泛地应用则是在1960年之后，陶瓷材料的原料是长石、石英和高岭土上。化学组成大体为（%）：SiO250-60、Al2O310-20、K2O
7-10.为调整热膨胀系数常加入少量Na2O、CaO、MgO、BaO等。为调节透明度需加入ZrO2、TiO2.日本最近开发出一种Na2O-TiO2-GeO2系玻璃陶瓷，将0～50%的电熔氧化铝微粉（5μm）与玻璃粉末混合，10MPa压制成型，1000℃烧成，可用作半透明的齿科陶瓷材料。
生物惰性医用无机材料具有很好的机械性能，作为人工关节材料、心血管材料和口腔修复材料，有较广泛的临床应用。但由于与机体组织不能形成有机的结合，从而限制了它的应用效果和应用范围。因此必须对这一类材料进行改性，或与其他材料进行复合，提高其与机体组织的亲和性和结合强度，以满足临床应用的需要。
生物活性玻璃
生物活性是指临床生物材料与骨组织之间的键合能力。生物活性医用无机材料从广义上讲又称为生物活性陶瓷，在体内有一定溶解度，能释放对机体无害的某些离子，能参与体内代谢，对骨质增生有刺激或诱导作用，能促进缺损组织的修复，显示有生物活性。如生物玻璃、羟基磷灰石、生物活性玻璃陶瓷等。这类材料中或含有磷灰石，或与体液反应之后所产生的磷灰石能与骨结合为一体，形成骨性结合界面，或含有能与人体组织发生键合的羟基（OH—）等基因。这种结合属于化学性结合，因此其强度高，稳定性好。对于不同的生物活性陶瓷，其化学性结合的机制也不同。
一、生物玻璃
1970年，美国Florida大学的L·Hench教授开发的45S5生物玻璃，成功地应用于人体硬组织的修复，它能与生物体内的骨组织发生化学结合，这种生物活性玻璃是基于人骨成分设计的。自此以后，世界各国都加强了这方面的研究工作。途径A是对生物活性键合机制的研究，目的是探讨骨、软组织和生物玻璃之间的键合机制。结果表明在生物活性玻璃与组织液之间的界面上发生了无机化学反应，从而影响细胞反应。这种无机-有机相互的协同作用阻止了成纤维细胞的增生，增强了骨的再生。根据反应动力学，前期反应很快，生物玻璃表现出高的生物活性。植入初期通过离子交换和网络溶解释放出Si到周围生物环境起到以下作用：①溶出的Si4+增强水合硅凝胶层的表面沉积和聚合；②硅凝胶和溶出的Si4+进一步引起Ca2+、PO3-4、CO3-2离子的快速吸附，碳酸羟基磷灰石层的快速核化和晶化，增加表面积，改变等电点并为蛋白质提供新的键合点；③溶出Si4+激活骨端部细胞产生生长因子，吸附在硅凝胶和碳酸羟基磷灰石层上从而使骨细胞快速繁殖，界面上形成类骨质的矿化，玻璃与骨便形成键合。
生物活性玻璃既能与骨形成键合，也能与软组织键合。但是生物活性与SiO2的含量有关，当SiO2含量为42%～53%时，可以与骨和软组织形成键合，当SiO2含量为55%～60%时，这种玻璃与骨只能缓慢地形成键合，不能与软组织键合。
生物活性玻璃作为人工听小骨临床应用，十年后效果仍然较好，其成功在于形成一层厚的反应界面，与骨和软组织黏附得很好，产生大约0.3mm厚的机械柔性层。
生物活性材料发展的前20年重点放在硬组织修复材料上，近期的研究利用生物活性材料的孳生潜力再生组织以替代它们。增强的骨生长称为骨增生。在这个过程中，因为外科手术的干扰在损伤环境下自由的成骨细胞移植到活性表面上。实验表明45S5生物玻璃颗粒与自体骨的混合物比单独的自体骨或单独的生物活性玻璃更有效。兔子动物实验证明在2天内骨缺损处就会出现这种生物活性玻璃与类骨质的新生行为，2周内整个缺损处出现新骨，3～4周内就会出现成熟稳定的骨小梁结构。
具有上述性质的生物玻璃如Bioglass、Perloglass已经临床应用5年，用于牙周炎引起的骨质缺损。Low等报道2年后平均黏附厚度为1.92mm。其他临床应用包括Bioglass颗粒作为盖髓，50%自体骨与50%Bioglass的混合物作为骨移植材料。
生物活性玻璃的许多优良特性与其结构有着密切的关系。
（一）生物活性玻璃的结构
作为生物活性玻璃，主要是指含CaO和P2O5的玻璃，而在磷氧化物中（如P2O3、P2O4、P2O5），只有P2O5才能形成玻璃。已经证明，和晶态P2O5一样，磷氧玻璃的基本结构单元是磷氧四面体（PO4），但每一个磷氧四面体中有一个带双键的氧，它们的多面体都是以桥氧相连接。带双键的磷氧四面体是P2O5玻璃中的不对称中心，它是导致磷酸盐玻璃黏度小、化学稳定性差和热膨胀系数大的主要原因。有人认为磷氧（P2O5）玻璃的结构和晶态P2O5相同，都是由P4O10分子所组成。P4O10分子间由范德华力连接。P2O5熔体的黏滞流动活化能与B2O3熔体很接近，因为B2O3是层状结构，故有人认为P2O5玻璃也是层状结构。当P2O5熔体中加入Na2O对时，将从层状转变为链状，键之间由Na—O离子键结合在一起，X射线衍射证明：二元碱磷酸盐玻璃和二元碱硅酸盐玻璃有两个共同点；结构单元都是四面体；加入修饰氧化物都导致非桥氧增加。
但在RO-P2O5系统的玻璃中，情况却不同，当RQ含量为0～50%（摩尔百分比）范围内时，随着RO含量的增加，玻璃的软化温度上升，膨胀系数下降。因此有人认为，在P2O5玻璃中加入RO不足使磷氧网络断裂，而是使结构趋于牢固。
（二）生物活性玻璃的生物特性和临床应用
45S5玻璃的成分是（%）：SiO245、Na2O24.5、CaO
24.5 、P2O56.实际上，在SiO2-CaO（MgO）-Na2O（K2O）-P2O5四元系统中，保持P2O5的含量不变、改变SiO2、CaO、Na2O三种氧化物的含量，研究表明在一定的成分范围内所得到的玻璃都具有生物活性。这种生物活性玻璃，这种反应的结果，在骨组织和生物活性玻璃之间形成了一个界面键合区。一些实验表明，活性生物玻璃（45S5）和骨骼间的界面产生了结构连接。为了弄清界面结合的机制，Hench实验室进行了几个系列的实验。其中之一是在37℃的温度下，把45S5生物玻璃样品浸泡在非常稀的骨胶原纤维悬浮液中。10天以后，作为对比材料的碱石灰一氧化硅显微镜载片玻璃上的沉积物很容易被清洗掉；相反，由Pantano得到的SEM照片表明，骨胶原已结合在生物玻璃表面内。可以看到骨胶原纤维在玻璃表面上若隐若现，并消失于表面上生成的团聚体内。能量色散X射线衍射分析和电子衍射实验表明，骨胶原结合在羟基团聚体之内，骨胶原结合到生物玻璃植入物上生成活性磷灰石的情形，早已在速射电子显微镜中看到了。45S5生物玻璃的俄歇电子能谱以及用氟离子来研磨直接证明，在这种与骨头结合的玻璃试样中，活性磷灰石层同有机物质的结合深度达几十纳米。而后Grant及其同事在Pfizer和Howmedica研究室成功地在生物玻璃基片上生长了骨细胞。透射电子显微镜照片表明，在52S4.6生物玻璃上6周后长出了多层骨细胞，这些细胞是健康的，并活跃地产生着骨胶原。细胞层与生物玻璃的连接是很明显的。在显微镜载玻片或塑料上进行同样的培养却不能产生和发展骨胶原纤维。Grant博士及其同事对生物玻璃上生长细胞进行了组织化学分析。
台湾成功大学研制成一种Na2O 12%，CaO
28%，P2O510%，SiO250%生物玻璃陶瓷。这种玻璃陶瓷由于严格地控制晶化工艺，730℃加热1h，成核密度高达2.5×1013个/m3，然后在900℃加热晶化。所获得的玻璃抗弯强度达120～140MPa，抗压强度为600～700MPa。X射线衍射分析证明玻璃中含有玻璃材料植入老鼠骨中实验，表明材料与生物组织形成了牢固的化学结合，具有良好的生物相容性。
为探索可与骨骼牢固结合，机械强度较高的材料，采取以下一些方法：①通过在析出磷灰石的微晶玻璃中析出其他晶体进行强化；②将磷灰石多晶体与无机纤维复合进行强化；③将含有CaO及P2O5的玻璃、微晶玻璃或磷灰石多晶体涂敷于氧化铝或不锈钢上。
含有磷灰石和硅灰石结晶的玻璃陶瓷克服了单一磷灰石玻璃陶瓷在力学上的弱点。磷灰石和纤维状硅灰石玻璃陶瓷与骨头具有良好的组织亲和性，这种材料的开发，作为改善与骨组织结合的生物材料具有一定意义。
二、生物活性玻璃陶瓷
在生物玻璃部分已经讲到，为了克服生物玻璃在力学上的缺点，人们进行了含磷灰石和硅灰石结晶的玻璃研究，在保持生物活性玻璃与骨组织良好键合优点的同时，其力学性能亦得到了提高。通常将生物活性玻璃陶瓷也称为生物活性微晶玻璃，它是一种多相复合材料，含有一种以上的结晶相及玻璃相。对含有磷灰石或磷酸三钙微晶，或在生理环境下生成羟基磷灰石表面层的微晶玻璃都称为生物活性玻璃陶瓷，它具有不同程度的表面溶解能力，易被体液浸润，生物相容性好，植入骨内能直接与骨结合，是新一代的人体硬组织修复材料，已成为医用生物陶瓷的重要分支。
与羟基磷灰石陶瓷相比，其主要特点是：①具有多元组成，可在较大范围调整其组成、结构和相成分，赋予其新的性能，如生物活性、可切削性、可降解性、自凝固能力，可铸造成型等；②化学性能稳定，可长期稳定行使功能；③机械强度高，微晶化处理提高母体玻璃强度数倍至十几倍；④含适量玻璃相，成型加工性能好，容易制成多种形态的医用器件，满足临床要求；⑤制造工艺成熟，产品性能稳定，易于批量生产；可以铸造，成型烧结，制备复合涂层，优于普通磷酸钙陶瓷。
（一）研究概况
1971年美国L。Hench发明Bioglass以来，各国陆续开展改性研究，以提高其强度、化学稳定性，改善脆性，适应临床要求。此后发展了多种生物活性玻璃陶瓷，例如德国的Ceravital、日本的A-W玻璃陶瓷、德国的可切削微晶玻璃等，并相继在临床上进行了应用，至90年代初，已经形成了商品。国内也进行了这方面的研究，中科院光电技术研究所1984年在国家自然科学基金资助下开始研制生物活性玻璃陶瓷人工骨，包括可切削加工的生物活性玻璃陶瓷，可铸造玻璃陶瓷牙冠修复材料等，武汉工业大学、北京玻璃研究所、西北轻工业学院、华西医科大学等单位都开展了生物活性玻璃陶瓷材料的研究，并取得了可喜的进展。经过多年研究和开发，生物活性玻璃陶瓷应用领域不断扩展，已由初期主要在口腔应用（例如下颌骨置换、牙槽嵴增高、牙周病治疗、根管充填、盖髓、拔牙窝充填、预防牙槽萎缩、骨腔充填、牙冠牙面修复等），扩展到外科应用（例如人工脊椎、膝关节髌骨、骨疏松治疗、人工关节松动的处理等）、整形外科（隆鼻术、颏部增高）、五官科（人工喉管支架、义眼台）、药物缓释载体（抗结核药及抗癌药）等。国外采用玻璃陶瓷综合工艺，以热等静压方法制成人工脊椎、髋骨等修复体，抗弯强度达215MPa，抗压强度达1080MPa，是已知最坚固的玻璃陶瓷修复物。此外，含有铁磁性物质的玻璃陶瓷用于肿瘤热疗，含放射性同位素玻璃陶瓷用于肿瘤放疗，微孔玻璃陶瓷作为药物载体等。
玻璃陶瓷组成体系很多，根据组成的不同而各具特性。生物活性玻璃陶瓷作为一种人工骨植入材料，要求它具有如下性能：①良好的生物相容性；②能与骨组织形成化学结合；③良好的机械性能及化学稳定性，在体内能长期稳定地行使骨组织的功能；④有适当的孔限度，便于组织长大。人体骨组织中的矿物成分主要为钙、磷等元素所形成的羟基磷灰石。因此，要使制品获得良好的生物活性，钙和磷应成为制品中的主要成分，以保证在热处理后能够析出磷灰石结晶相。同时，为了扩大玻璃的生成范围，降低熔化温度，引入了SiO2、B2O3、Al2O3、MgO、Na2O等氧化物，少量CaF2及ZrO2的引入，可以改善制品性能。
（二）生物活性玻璃陶瓷的特点及临床应用
1.MgSiO3—CaSiO3—Ca10（PO4）6三元系统（BGC人工骨微晶玻璃）
生物活性玻璃陶瓷组成范围，是由国内中科院光电技术研究所在1984年开发研究的，其制备过程是将配合料混合在1450～1480℃熔融后淬冷、粉碎、200目筛分成型，再烧结晶化即可分选、封装。成型压力、烧结温度、烧结时间等因素都对材料的密度、收缩、气孔率等性质有影响。晶化过程中，热处理温度及结晶相是重要参数，895℃磷灰石相（AP）析出，935℃是硅灰石相的析出温度，1000℃富硅灰石相（PW）向伪硅灰石（PSW）转变，到1150℃，磷灰石相开始消失，与B2O3、Al2O3或Na2O有关的结晶相在微晶化处理过程中没有发现。SiO4四面体堆积方式改变时，硅灰石以不同的结晶相出现。低温型中常见有单斜的2M型副硅灰石及TC型的三斜硅灰石，二者均为链状结构，衍射数据基本相同，随着化学成分的改变，结晶相的析出温度及析出量均发生改变。如果玻璃中引入MgO， PW及AP相的析出温度均增高，但PW相的变化更为明显。AW和PW的差异可能与Mg2+离子进入商种晶体点阵的量有关，玻璃陶瓷的低共熔点位于富硅灰石相侧。活性玻璃陶瓷的许多性质是由表面状态决定的，表面结构的研究表明：玻璃陶瓷中Ca、P元素的化学位移较纯HAP的高，这是由于玻璃陶瓷中存在[SiO4]和[PO4]两种网络结构，HAP中则仅存在[PO4]；而Si、Ca元素的化学位移较镁硅灰石为大。除由于网络结构的差异外，还由于Mg元素的电负性大于Ca元素的电负性。显微结构对材料性能产生着决定性影响。观察结果表明，玻璃陶瓷中两种结晶相交替排列，晶粒呈针形，晶粒平均尺寸0.5μm左右，玻璃相沿晶界分布。材料植入动物体内后，在植入体表面产生一定厚度致密层。用狗和兔进行了植入实验，光学显微镜组织观察，扫描电子显微镜观察、酶组织化学观察，放射性核素骨显像种植体界面观察，种植体界面结合强度观察，证明被测玻璃陶瓷人工骨材料与骨组织为骨性结合，对人工骨的早期稳定有利。组织学观察表明，在植入46d的标本中，网状骨充满种植体和原骨的表面。在186d的标本中，种植体已完全被板状骨所包绕，界面已形成骨性结合，血管已长入种植体间隙。
2.Na2O—K2O—MgO—CaO—P2O5—SiO2系玻璃陶瓷（Ceravital微晶玻璃）
生物玻璃由于碱金属含量很高，所以在体内溶解出碱金属，有可能扰乱人体生理环境。为此，1973年，Bronmer等人开发了能与骨组织形成强化学结合的命名为Ceravital的Na2O—K2O—MgO—CaO—P2O5—SiO2系玻璃陶瓷，其代表性组成为（质量分数）：Na2O
4.8 %、K2O0.4%、MgO 2.9%、CaO
34%、P2O511. 7%、SiO246.2%，它是将原料混合熔化制成玻璃后再经热处理让玻璃中析出一部分磷灰石晶体而形成的微晶玻璃。其特点是：与生物玻璃相比，碱金属的含量大大降低，使碱金属离子的溶出量大大减少，具有更高的机械强度。抗折强度为147.1MPa，抗压强度为490.3MPa。这种微晶玻璃以如下形式与骨组织结合：首先由微晶玻璃溶解出磷灰石，然后通过吞噬细胞对表面玻璃相的吞噬作用，形成一层覆盖微晶玻璃表面的基质层，形成磷灰石层晶体和骨胶原纤维层。由此实现微晶玻璃与骨组织的化学结合。但是，由于这种微晶玻璃本身强度不高，所以只用于听小骨等不受力的部位。
3.A—W玻璃陶瓷
这是日本京都大学小久保等人在1982年研制成功的一种在玻璃相中析出磷灰石（A）和β-硅灰石（W）两种晶相的玻璃陶瓷，它兼有很好的生物活性和很高的机械强度。代表性的玻璃成分为（质量分数）：MgO
4.6 %、CaO
44.9 %、P2O516.3%、SiO234.2%和CaF20.5%，这种微晶玻璃的制备方法是：将熔制玻璃粉碎，经加压成型后烧结，使玻璃微晶化而制得。由于开硅灰石以针状形式析出，起到了增强的作用，所以这种微晶玻璃具有很高的机械强度，其强度高于自然骨的强度。根据在模拟体液中进行的实验表明，这种材料即使在体内连续不断地承受65MPa的弯曲应力，也可维持10年以上不致损坏，这一应力相当于人体承受的最大应力，但人类是需要休息的，在休息时骨头只承受较小的应力或基本不承受应力，按这样计算，这种材料在植入体内后使用一生是不成问题的。同时，这种微晶玻璃中析出的针状硅灰石晶体由于是无规则排列，所以机械加工性能也很好。目前它已用于人工脊椎、人工脊椎间板、长管骨、长骨固定物和骨修补材料。
A-W玻璃陶瓷植入兔子的股骨中，60d后可以观察到厚约10μm的富Ca、P层出现在玻璃陶瓷和骨组织之间X射线衍射证明是磷灰石层，这是A—W玻璃陶瓷具有生物活性的基本条件。在用于浓度接近人体血浆（Na+142.0、K+5.0、Mg2+1.5、Ca2+2.5、Cl-147.8、HCO-34.2、HPO2-41.0、SO2-40.5mmol/L）的模拟体液中，生物活性玻璃陶瓷的表面也会形成磷灰石层，它由具有结构缺陷和微晶化的碳酸羟基磷灰石组成，这些成分和结构特性与自然骨中的淡灰石类似。因此，成骨细胞可能会优于成纤维细胞在磷灰石层表面上增殖。活性玻璃陶瓷在不受纤维组织干扰的条件下直接与周围骨组织接触，在表层磷灰石与自然骨的磷灰石之间形成紧密的化学键合。当A—W玻璃陶瓷浸泡在模拟体液或植入兔的皮下，1个月后，它们通过磷灰石层紧密地与骨键合在一起，这表明即使没有有机物参与体内的成灰石间也会形成紧密的化学结合。模拟体液中首先是钙和硅离子浓度稍有增加，然后钙和磷离子的浓度明显减小，这说明玻璃陶瓷表面上成灰石的核瘢由玻璃陶瓷中路出的钙和硅离子诱导的，而磷灰石的生长则是通过钙和磷酸根离子获得。溶出的钙离子增加了周围体液的过饱和程度，而溶出的硅离子在玻璃陶瓷表面上为磷灰石的核化提供了极好的场所。磷灰石核化所需要的磷酸根离子只能从周围体液中得到。玻璃陶瓷A—W（AL）在MgO—CaO—SiO2—Al2O3系玻璃基质中包含结晶化磷灰石和硅灰石，在模拟体液中表面上不能形成磷灰石层，但在加入一定量钙离子和硅离子的模拟体液中则可以形成磷灰石层。这证明从A—W玻璃陶瓷溶出的钙离子和硅离子诱导了磷灰石的核化。
还有一种生物活性玻璃陶瓷“I Implant”与A—W的析出晶相一样，所不同的是这种玻璃陶瓷是将块状玻璃微晶化而制得。原始玻璃的主要成分为（质量分数）：Na2O
4.6 %、K2O 0.2%、MgO 2.8%、CaO
31.8 %、SiO244.3%、P2O511.2%、CaF25.0%。由于是将块状玻璃微晶化，β-硅灰石晶体只从表面析出，所以材料内部有可能发生龟裂，不适用于受力较大的部位。目前，已作为颚骨、头盖骨等的补缀材料得到应用。
4.Bioverit玻璃陶瓷
它是由德国W。Vogel等人在1983年开发的可进行机械加工的生物活性玻璃陶瓷，其原始玻璃组成为（质量分数）：Na2O 3%～8%或K2O、MgO
2%～21%、CaO
10%～34%、Al2O38%～15%、SiO219%～54%、P2O52%～10%、F-3%～25%。因为在玻璃相中除析出磷灰石晶体之外还析出了无规则排列的片状氟金云母晶体，因此，它可以通过机械加工成各种复杂的形状，并且加工后强度不降低。
Bioverit
Ⅰ玻璃陶瓷选取SiO-2（Al2O3）—MgO—CaO—Na2O—K2O—F-—P2O5系统，其成分范围为（质量分数）：SiO229.5%～50%、Al2O30～19.5%、MgO
6%～28%、CaO 13%～28%、Na2O或K2O
5.5 %～9.5%、F-2.5%～7%和P2O58%～18%。这种活性生物玻璃陶瓷可以析出不同类型和不同数量的磷灰石和云母晶体，如果Al2O3的浓度少于5%（摩尔），云母晶型为（Na/K）Mg3AlSi3O10F2或KJ，或KMg2.5Si4O10（F， OH）2.微晶化之前，玻璃中含有三种玻璃相。大量的CaO—P2O-5富F-相，少量Na+/K+/Al+/F-硅玻璃相和富硅玻璃基质相。热处理过程中，610～1050℃之间析出金云母和磷灰石，磷灰石晶体如Ca10（PO4）6（F， OH）2.首先在CaO—P2O4富F-相中生长，然后，由于Na+/K+/Al3+F-硅玻璃相和富硅玻璃基质相的固态反应，磷灰石晶体之间析出金云母晶体。如果对磷灰石和金云母的结晶进行控制，那么就可以开发出不同类型的可加工生物活性玻璃陶瓷，如抗弯强度可以在140～180MPa之间改变，而断裂韧性可以达到2.1MPa·m1/2.
Bioverit Ⅱ玻璃陶瓷包含一种新型弯曲的云母晶体，其通式为：（Na0.18K
0.82 ）（Mg2.24Al0.61）（Si2.78Al1.22）O10.10F1.90与平板状云母晶体相比云母晶体结构中八面体和四面体场中Al3+离子增加了。通过相分离的控制在玻璃中可以同时析出弯曲云母和莫青石晶体。原始玻璃组成为（质量分数）；SiO243%～50%、Al2O326%～3O%、MgO
11%-15%、Na2O/K2O 7%～10.5%、F-3.3%～4.8%、Cl-0.01%～0.6%、CaO
0.1 %～3%、P2O50.1%～5%。这种玻璃陶瓷具有很好的机械加工性，高的机械强度和断裂韧性以及良好的生物相容性。
Bioverit Ⅲ玻璃陶瓷的原始玻璃成分为（质量分数）：CaO 13%～19%、P2O545%～55%、Al2O36%～18%、Na2O
11%～18%、ZrO21.5%～5%或Fe2O33%～6%，主要结晶相为含铁离子的磷酸盐相。磷灰石晶体外延生长在磷酸盐相中，呈椭圆形。进一步热处理会形成类α石英相，这种晶体具有压电性，在外界压力下会出现微电流即所谓电刺激现象。因此，Bioverit
Ⅲ具有刺激骨再生的性质。Bioverit生物活性玻璃陶瓷目前已用于人工听小骨和人工齿根。但是它的本身强度稍弱于A-W微晶玻璃。
国内关于可加工生物活性玻璃陶瓷的研究较多。中国科学院光电技术研究所在分析天然云母的基础上，设计出一种近似云母组成的玻璃，在高温下将它们熔制成玻璃，然后经过适当的热处理过程，得到新型的纪金云母玻璃陶瓷。基础玻璃系统的组成为（质量分数）：SiO240%～50%、Al2O37%～19%、MgO
9%～14%、K2O5%～9%、F-5%～9%。氟云母晶体的通式为：（K/Na）0.5-1（Mg/Al）2-3（Al/Si/B）4O10F2，按照R。E。Moors的理论，层与层之间依赖离子半径较大的K或Na离子的十二重配位维系，比较脆弱，容易层状解理，每一层内部由两个以Al、Si或B离子为中心的四面体网络层组成，它们之间依赖Mg或Al离子的六重配位联结。配位体是氧和夹杂其间的氟，所以配位联结要坚固得多。氟云母材料的各种可贵的物理性能即来源于这种特殊的结构特征。X射线和电子显微镜分析表明，玻璃陶瓷中的主晶相是辽金云母，而多晶相的主体是币金云母固熔体和少量石英熔体。这种纪云母玻璃陶瓷可以与金属材料做到精密的配合，热膨胀系数很大，近似金属材料的热膨胀系数，在20～120℃间的平均值为100.84×10-7/℃。一个重要的特点是，它虽然具有很大的热膨胀系数，但与一般的无机材料相反，它却具有较好的抗热冲击性能。淬冷实验表明，当将样品加热到600℃待内部温度均匀后，立即将其投入冷水中不炸裂。而耐热冲击的仪器玻璃（Pyrex，热膨胀系数为32.5×10-7/℃）却经受不了300℃温差的淬冷。这可能是由于云母片状微结构的韧性和它们之间的平片状联结，对热膨胀冷缩起了弛豫作用，或者说缓冲了急速冷收缩而阻止了微裂纹的产生和传递，因此能经受较大的热冲击。氟金云母玻璃陶瓷的抗冲击强度也较高，冲击断裂能为1.5MJ/m2，断裂强度为79.8MPa、洛氏硬度为77.5.其外观是乳白色不透明的，内部结构致密无孔隙，因此可像玻璃一样加工出光洁的外表，化学稳定性好。
华西医科大学的陈安玉等对国内研制的两种磷灰石含量不同的可加工生物活性玻璃陶瓷（MBGC）与纯钛植入狗的股骨，实验发现与MBGC种植体分离的骨表面含Ca、P、Si、K、Al等元素，种植体表面聚积Ca和P，表明种植体表面有轻微的溶解。电镜观察显示MBGC种植体与骨的界面有晶体“撕脱”现象，表明晶体的外延生长特性，MBGC与骨界面为互相渗透的化学性结合。而钛种植体周围骨质增生不明显，界面反应不活跃，但性质稳定，与骨可产生直接接触。同时还研究了影响界面骨性结合的因素，认为MBGC的成分如磷灰石、氟、铝离子含量对界面骨的早期形成有影响。CaO、P2O5含量低的种植体一界面反应带较宽，界面多点结合特征不明显S而CaO、P2O5从含量较高的MBGC，其界面反应带较窄。植入4个月即发现界面为典型多点结合特征。因此认为含磷灰石高的更好。体外实验表明F能促进较稳定的HAP溶液中HAP晶体的沉积。有研究表明，用CaF2代替CaO可获得更牢固的界面结合，但F过高，会使骨正常吸收及重建停止。因此F的含量对界面骨的产生可能有影响。实验中还发现种植体骨界面带中有微量则存在。Gross等通过增加Al2O3、Ta2O5等来降低材料的溶解度时发现，植入60天后界面多为软骨样组织，骨性结合仅占27%，种植245天后普遍为类骨质，材料中的Ta2O5及Al2O3可能对磷灰石晶体的生长起阻碍作用。此外，种植体的表面结构，宿主等对骨性结合也会造成影响。表面粗糙的种植体与骨直接结合，而表面光滑者不同程度有纤维包裹。骨形成过程中，缺氧可引起软骨样组织的形成，动物的健康状况对界面区的血供起着重要作用。
5.生物活性玻璃陶瓷的其他应用
含铁磁性晶体的玻璃陶瓷可用于癌症的热治疗。当加热到43℃时，癌细胞被杀死而正常细胞则不会受到损害。肿瘤比正常组织更容易被加热，因为肿瘤里的神经和血管系统没有完全展开，因而高温是一种副作用小而治疗效果好的方法。然而很难找到在肿瘤部位加热的办法，特别是深部肿瘤。当在肿瘤周围植入铁磁性材料并加上交替磁场后，就可通过磁滞的损失达到加热肿瘤的目的，即使肿瘤在很深的部位。在玻璃陶瓷中，铁磁相可以存在于生物活性或生物相容的基质内。对于生物活性基质，铁磁性玻璃陶瓷能与骨形成键合，在表面层形成磷灰石层，稳定地固定在肿瘤周围。一个直径为3mm，长度为50mm的针状材料插入兔子胫骨的髓腔内，在交替磁场下作用50min完全杀死植入的骨肿瘤细胞。
聚L-乳酸
在治疗骨折伤员时，传统的方法一般是选用金属合金作为内固定物。金属材料作为内固定物最大的优点是强度大，但存在以下缺点：①骨的弹性模量（E=1～30GPa）和金属的弹性模量（E=100～200GPa）之间不匹配。这种不匹配产生的应力遮挡，导致位于内固定物下方的骨皮质吸收弱化，骨折愈合延迟，这就是Wolff定律。②金属内固定物埋入人体组织内，易产生电解腐蚀而释放出金属离子，金属离子引发局部组织的炎性反应，炎性反应一旦发生则需重新进行手术。③多种金属螺栓和板的存在使骨头缺乏营养，通过诱发形成纤维性小囊，易使内固定物和骨头分开，接触点的机械运动导致内固定物功能严重受损，这些金属内固定物需二次手术取出。
由于上述限制，激发了化学和医学研究人员对高分子新材料的研究兴趣，人们不断寻找强度大，刚性与骨头相近，组织相容性好且可免除二次手术摘除的材料，在这方面，选用可吸收高分子材料是较理想的。
（一）骨固定材料的实验室研究
早在1954年就将PLA作为可吸收性整形材料，但用于骨折固定则始于60年代，由美国军方资助。聚L-乳酸（PLLA）的固定强度维持时间比PGA的长3～10倍（约6周）长入且PI-LA有更大的疏水性和更高的玻璃化转变温度，使降解速率变慢。
自20世纪80年代以来，生物可降解内固定的研究有了三方面的进展：一是立体选择性合成，如PLA的合成；二是注模和模压成型技术的发展，可以制造出各种可吸收内固定物；三是自增强技术，大大地提高了PLA的强度。据报道，自增强PLA固定物和PLA/PGA共聚物内固定器已可与ASIF（一种固定金属螺钉）相媲美。自增强PLLA棒的初始抗弯强度达250～271MPa，初始抗剪强度达94～98MPa；植入的12周时间内，抗弯强度仍有100MPa，36周后才降至松质骨的水平（10～20MPa）；在植入的12周时间内，抗剪强度无明显变化。
对PLA进行较深入的研究仅30年左右，不同的研究组对PLA的吸收行为尚有争议，虽然在努力寻找防止PLA水解过快的途径，但在体内实验表明它们尚不能延缓其强度的丧失。这些都可能影响到临床的应用。
衡量高分子聚合物初始机械性能的指标有抗拉强度、抗弯强度、抗剪强度及抗压强度。现将PLA、PGA、PDS及自增强的聚左旋乳酸（SR-PLLA）、SR-PGA标本及内固定物产品的初始机械强度。
（二）骨固定材料的临床研究
PLA内固定材料的临床应用有10年左右，应用得最多的为踝部骨折固定。Bostman于5年内治疗了881例不同类型的骨折病人，其中73.1%为移位性踝部骨折。在治疗的同期内与ASIF型钉板固定作比较，结果表明无显著差异。对于开放型骨折用ASIF螺丝钢板固定与PLA/PGA共聚物棒（直径3.2mm或4.5mm，长度为50～70mm）固定，以56例患外踝或双踝有移位性骨折病人作比较，术后均用石膏外固定6周，结果为：固定失败和骨折再移位在每组都偶有见到；钢板固定组有2例手术创口发生感染ZPLA/PGA组2例在术后3～4个月内因无菌性炎症创口形成窦道。事后随访一年对照组与可吸收材料组在治疗效果上无显著差异。
用PLLA接骨板及螺钉固定颧骨骨折认为有效。Partio等人用PLLA自增强材料固定51例多处骨折患者无一例失败。
Verkeyen等人曾研究过用羟基磷灰石充填聚L-乳酸（PLLA-HA）材料的力学性质，证明有很高的抗压强度和抗拉强度，认为可作矫形内固定材料。中村等人将此复合物用于肋骨接合，2周后抗弯强度下降15%，2个月后下降21%。
尽管PLLA已有一些临床应用，但长骨骨折固定时力学强度不够。对非负荷部位松质骨等骨折是适用的，对负荷部位的固定非增强材料的力学强度不够。另见报道，PLLA植入3年后在缓慢降解的后期出现炎症和肿胀并发症。对PLLA的吸收降解尚需作更深入地探讨，这将涉及结构、材料制造技术、材料中的复合成分（如添加药物抗炎、消肿）等内容。
（三）成骨诱导再生
制造一种支撑材料，器官、组织或骨的生长细胞移植到支撑材料，使其形成自然组织，这是一种最近提出的外科替代疗法，或称为组织工程。其中的支撑材料便是生物可降解材料。在软骨和骨方面用PLA或聚α-羟基酸作过探索性研究。结果表明，用PLA制成的支撑材料上软骨组织细胞生长、分化、迁移性优良，更接近于骨自身组织（I型胶原的含量与聚集结构及表观渗透性衡量）。说明PLA在成骨诱导再生方面有其特点。
鼠的骨缺损再生实验表明，以PGA/PLA（50：50）制成的假体较之完全用骨充填愈合速度快些。用此共聚物与异体骨经脱钙、冷冻、干燥的骨粉制成假体实验得到类似结果。缺点在于骨干组织不用适当外科治疗则往往很难愈合。利用骨诱导再生法，开辟了一条新途径。但这方面要求很高，组织向内生长所需要的模板（支撑材料）至少应具有如下性能：①生物相容性（用PLA已被确认）；②细胞黏附的促进作用；③细胞生长的增强作用；④分化细胞功能的保持作用；⑤单位体积应具有尽可能大的表面积；⑥高孔隙率以提供给细胞种植、生长和胞外分泌物容纳的空间；⑦需要均匀分布的、相互联结的孔结构。Mikos等在PLLA制发泡体上的研究，获得了PLLA/盐复合膜孔隙率0.93，用70%～90%（质量百分比）的盐时，膜孔均匀相互联结，孔径150μm。这在制造技术上取得了进步。
针对上述七条，尚有许多工作有待深入进行。研究还表明，骨膜内组织、髓腔内基质等均具有成骨性，表明不必种植骨细胞诱导成骨也能形成骨组织。这对支撑材料提出了新的要求即诱导成骨作用增强的程度要高。
可吸收高分子聚合物作为骨折内固定物已充分显示了其优越性，但也并非十全十美。主要缺点是：①机械强度不足，比如螺钉易断裂，所制作的针或棒不能进行骨断端间加压等；②X射线片上不能显示，不便于临床观察；③释放酸性降解产物与非感染性炎症及非特异性异物反应有关；④尚不能加速骨折愈合。
解决上述问题的途径主要有：①通过控制合成制造过程或通过成形增强、自身增强复合制得内固定物，比如采用纤丝化法就比黏结法能获得较高的抗剪强度，在熔体中加入相同单聚体纤维而得以自身强化，从而提高材料的初始模量及安全强度保留期；②通过羟基磷灰石加入或包裹内固物表面，而得以共混或共聚改性，可延长降解时间，提高X射线阻射及促进骨折愈合；③通过在可吸收高分子聚合物内加入某些有机或无机成分，比如骨形成蛋白（BMP）、磷酸脂蛋白或脱矿冷冻骨，使该内固定物既起到机械支持固定作用，又起到药物载体作用，从而加速骨折愈合；④寻找新的高强度的高分子聚合物。
纳米生物医用无机材料
纳米微粒是指颗粒尺寸为纳米量级的超细微粒，一般在1～100nm之间，有人称它为超微粒子（ultra-fine particle）。也有人把超微粒范围划为1～1000nm。纳米微粒是肉眼和一般显微镜看不到的微小粒子。大家知道，血液中红细胞的大小为6000～9000nm，一般细菌（如大肠杆菌）长度为2000～3000nm，引发人体发病的病毒尺寸一般为几十纳米。因此，纳米微粒的尺寸比红细胞小，也比细菌小，和病毒大小相当或略小些。当小粒子尺寸进入纳米量级（1～100nm）时，其本身具有量子尺寸效应、小尺寸效应、表面效应和宏观量子隧道效应，因而展现出许多特有的性质，在催化、滤光、光吸收、医药、磁介质及新材料等方面具有广阔的应用前景。
一、研究概况
纳米微粒的尺寸一般比生物体内的红细胞小得多，这就为生物学研究提供了一条新的研究途径，即利用纳米微粒进行细胞分离、细胞染色及利用纳米微粒制成特殊药物或新型抗体进行局部定向治疗等。关于这方面的研究目前处于初始阶段，但却有广阔的应用前景。
20世纪80年代初，人们开始利用纳米微粒进行细胞分离，建立了用纳米SiO2微粒实现细胞分离的新技术。其优点是容易形成密度梯度，容易实现纳米SiO2粒子与细胞的分离。磁性纳米粒子作为药物载体通过静脉注射到动物体内，在外加磁场作用下通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位达到定向治疗的目的。动物临床实验证实，带有磁性的Fe3O4纳米粒子是发展这种技术的最有前途的对象。局部治疗效果好，副作用少。我们知道癌病、肿瘤手术后要进行放射性治疗，以杀死残存的癌细胞，与此同时大面积辐照也会使正常细胞受到伤害，尤其是对生命极端重要的具有造血功能和免疫功能的骨髓干细胞很可能受到更为严重的损害。近期的研究发现，磷灰石超微粒子对多种癌细胞具有抑制作用，显示出引人注目的应用前景。
二、制备方法及性能
（一）纳米生物医用无机材料的制备方法
超微颗粒（1～100nm的纳米微粒）的制备方法分为两大类：物理方法和化学方法，物理方法包括机械粉碎法，化学方法包括液相法和气相法。气相法如气体冷凝法、活性氨-熔融金属法、溅射法、流动液面上真空蒸镀法、电加热蒸发法等适合于制备金属超微颗粒，而纳米生物无机材料主要是采用液相法来制备。下面对这些常用的方法作简单介绍。
1.沉淀法
包括一种或多种离子的可溶性盐溶液，当加入沉淀剂（如OH-、C2O2-4、CO2-3等）后，或于一定温度下使溶液发生水解，形成不溶性的氢氧化物或盐类从溶液中析出，并将溶液中原有的阴离子洗去，经热分解即得到所需的超微颗粒。沉淀法又分为共沉淀法和均相沉淀法两种。
（1）共沉淀法
含多种阳离子的溶液中加入沉淀剂后，所有离子完全沉淀的方法，它又可分成单相共沉淀和混合物的共沉淀。单相共沉淀的沉淀物为单一化合物或单相固溶体，这种方法的适用范围很窄，条件控制严格。混合物共沉淀的沉淀产物为混合物，过程非常复杂，各种离子的沉淀先后与溶液的pH值密切相关。为了获得沉淀的均匀性，通常是将含多种阳离子的盐溶液慢慢加到过量的沉淀剂中并进行搅拌，使所有沉淀离子的浓度大大超过沉淀的平衡浓度，尽量使各组分按比例同时沉淀出来，从而得到较均匀的沉淀物。
（2）均匀沉淀法
一般的沉淀过程是不平衡的，但如果控制溶液中的沉淀剂浓度使之缓慢地增加，则使溶液中的沉淀处于平衡状态，且沉淀能在整个溶液中均匀地出现，这种方法称为均相沉淀。通常是通过溶液中的化学反应使沉淀剂慢慢地生成，从而克服了由外部向溶液中加沉淀剂而造成沉淀剂的局部不均匀性，结果沉淀不能在整个溶液中均匀出现的缺点。用这种方法可以制备出小粒径、单分散的纳米微粒。
到目前为止，各国学者用不同的体系在Ca-P盐溶液中获得HAP微晶。采用的方法就是化学沉淀法，比较常用的体系有Ca（OH）2—H3PO4—H2O体系、Ca（NO3）2—NH4NO3—NH3·H2O体系、CaCl2—K2HPO4—KOH体系、CaHPO4—Ca4（PO4）2O—H2O体系等。上述体系虽然可以制备HAP微晶，并且粒径也可以小于1μm，但是在制备过程中易引人杂质离子。而Ca（OH）2—H3PO4—H2O对体系的中和反应和Ca（H2PO4）2·H2O对的均匀沉淀反应制备的HAP微晶不带入杂质离子。
1）Ca（OH）2—H3PO4—H2O体系中和反应配制饱和Ca（OH）2溶液，用H3PO4溶液缓慢滴入，同时不断搅拌，利用酸度计控制羟基磷灰石中Ca/P的比，反应结束溶液的pH值为8.2左右。这种方法制备的磷灰石超微粉比较纯，但是难以使它稳定。
2）Ca（H2PO4）2·H2O均匀沉淀反应在Ca（OH）2饱和溶液中加入Ca（H2PO4）2·H2O，不断搅拌，直到溶胶稳定，这种方法可以制备出小粒径、单分散的HAP颗粒。根据计算，HAP颗粒是直径为20nm，长70nm的针状晶体，HAP颗粒分布均匀。
2.酸盐水解法
这种方法是利用一些金属有机酸盐能溶于有机溶剂并可能发生水解，生成沉淀的特性，制备超细微粉的一种方法。此种制备方法能获得同一组成的微粒。例如HAP微晶可采用此种方法制备。利用Ca（EDTA）2-的水解反应，制备过程如下：先用等摩尔的乙二胺四乙酸二钠（Na2H2·EDTA）和CaCl2溶于蒸馏水中，然后和NaH2PO4溶液混合，用NaOH调节pH值至5左右，将混合物封入硼硅酸钠玻璃试管中，浸入硅油中在150℃下恒温1h，可获得针状的HAP微晶。其反应过程的化学式如下：
Ca（EDTA）2-→Ca2++EDTA4-10Ca2++6PO3-+2OH→→Ca10（PO4）6（OH）2.
3.喷雾法
这种方法是将溶液通过各种物理手段进行雾化获得超微粒子的一种化学与物理相结合的方法。它的基本过程是溶液的制备、喷雾、干燥、收集和热处理。其特点是颗粒分布比较均匀，但颗粒尺寸为亚微米到10μm。具体尺寸范围取决于制备工艺和喷雾的方法。如Al2O3的超细微粒可通过此方法制备。
4.水热法
水热反应是高温高压下在水（水溶液）或蒸气等流体中进行有关化学反应的总称。自1982年开始用水热反应制备超细微粉的水热法已引起国内外的重视。用水热法制备的超细粉末，最小粒径已经达到数纳米的水平。目前，用水热法制备纳米粒子的实际例子很多。
5.溶剂挥发
分解法有关这方面的制备方法很多，应用比较广泛的制备高活性超微粒子的方法是冷结干燥法。它是将金属盐的溶液雾化成微小液滴，并快速冷却成固体，经焙烧合成了超微粒粉体。冻结干燥法分冻结、干燥、焙烧三个过程。中国科学院金属研究所吕晖等人用此方法制备的HAP微粒平均粒径约为40nm，具有颗粒小、粒度分布窄、无团聚等优点。
6.溶胶-凝胶法
溶胶凝胶法是20世纪60年代发展起来的一种制备无机材料的新工艺。其基本原理是：将金属酸盐或无机盐经水解，然后使溶质聚合凝胶化，再将凝胶干燥、焙烧，最后得到无机材料。溶胶凝胶法除了用来制备纳米微粒，还可用于制备纳米粒子薄膜。其优缺点如下：
（1）化学均匀性好由于溶胶一凝胶过程中，溶胶由溶液制得，故胶粒内及胶粒间化学成分完全一致。
（2）高纯度粉料（特别是多组分粉料）制备过程中无需机械混合。
（3）颗粒细胶粒尺寸小于100nm。
（4）该法可容纳不溶性组分或不沉淀组分。不溶性颗粒均匀地分散在含不产生沉淀的组分的溶液中，经胶凝化，不溶性组分可自然地固定在凝胶体系中。不溶性组分颗粒越细，体系化学均匀性越好。
（5）烘干后的球形凝胶颗粒自身烧结温度低，但凝胶颗粒之间烧结性差，块体材料烧结性不好。
（6）干燥时收缩大。
（二）纳米生物医用无机材料的性质
我们以HAP纳米粒子为例，对它的物理、化学特性进行说明。
1.HAP纳米粒子的物理化学性能
纳米粒子具有大的比表面积，表面原子数、表面能和表面张力随粒径的下降急剧增加。HAP颗粒为针状，有两种状态：一种是由大量HAP颗粒团聚在一起形成的较大的团聚体，另一种是较小的，分散较好的单HAP针状颗粒，具有较窄的尺寸分布，以1～100nm为主。利用多功能电子能谱仪对HAP微粒表面1～4μm深度的化学状态进行分析，HAP中以Ca、P结合能谱线为主，其次为极少量的C、Na原子，无其他的杂质出现。利用标准电子能谱手册计算Ca2P峰面积与P2P峰面积之比为Ca/P=1.46，说明羟基磷灰石中存在晶体缺陷。
随纳米微粒粒径减小，比表面积增大，表面原子数增多及表面原子配位不饱和性导致大量的悬键和不饱和键等，这就使得纳米微粒具有高的表面活性。HAP的各种表面特性起源于它的表面结构。HAP晶体由很多六角柱状单晶聚集而成，这种柱状单晶横截面为六边形，平行于晶胞的（a， b）面，称为c表面；围绕柱体轴的六个侧面为矩形，分别称为a表面和b表面。HAP表面主要存在两种吸附位置：当OH基因位于晶体的a（或b）表面时，该位置连着两个Ca（位置 Ⅱ）离子，在水溶液中，这个表面的OH位置至少在某一瞬间空缺，由于两个Ca（位置 Ⅱ）离子带正电，形成一个吸附位置，称c位置，c位置能吸附PO3-、大分子上的磷酸根基团或羧基基团。同样，Ca（位置Ⅰ）离子位于晶体的c表面时，其位置至少在某一瞬间空缺形成一个较强的吸附位置，称为p位置，p位置能吸附阳离子及蛋白质分子。
HAP的表面水化层通过氢键与水有很好的相容性。第一层水的吸附热为96kJ/mol，吸附两层水后吸附热为46kJ/mol，与水的汽化热相等。因此，两层以外的吸附水分子与溶液中水分子的结合等同于它与内层吸附水分子的结合。所以HAP在水中的表面能较低，能长时间保持细小的分散状态。但是，当HAP颗粒很小时，由于其巨大的比表面积使它极易团聚。表面电荷是固体的一种重要性质，它能决定何种物质可以被吸附和穿透，从而改变固体的界面行为。固体的表面电荷由溶液中定势离子的浓度决定。通常，固体的定势离子是它的构晶离子及其与水的反应产物。HAP的定势离子主要有Ca2+、OH-、H+、PO3-，在所有的定势离子中，HAP对Ca2+、OH-的吸附作用最强，而且HAP对它们的吸附有协同效果，类似于HAP晶体的生长。HAP晶体对有机物的吸附大部分符合Langmuir型单分子层吸附等温线，HAP吸附高分子有机物时，有机物侧链官能团与HAP表面结合，分子轴横在HAP表面上。HAP对某些聚合物的吸附是通过某些基团与HAP表面上的Ca相结合而进行的，这种吸附能减缓HAP的溶解速度；而HAP对某些高分子的吸附能改变其晶体生长习性，如HAP吸附聚丙烯酸和I。谷氨酸会促进HAP的生长，其原因是高分子成为HAP结晶的微基质，降低了HAP的生成能。
2.HAP纳米粒子的稳定性
HAP纳米粒子在溶剂中的Z电位是反映溶胶颗粒表面带电性质和大小的一个指标，也是表征溶胶稳定的一个参数。如何保持稳定是纳米微粒制备中的一个关键问题。纳米微粒表面的活性使它们很容易团聚在一起从而形成带有若干弱连接界面的尺寸较大的团聚体。为了解决这一问题，通常用超声波将分散剂（水或有机试剂）中的团聚体打碎，其原理是超声频振荡破坏了团聚体中小微粒之间的库仑力或范德华力，从而使小颗粒分散于分散剂中。为了防止小颗粒团聚，可以加入反絮凝剂形成双电层，使纳米粒子表面吸引异电离子形成双电层，通过双电层之间库仑排斥作用使粒子之间发生团聚的引力大大降低、从而达到分散的目的。或者加表面活性剂，使其吸附在粒子表面，形成微胞状态，由于活性剂的存在而产生了粒子间的排斥力，使得粒子间不能接触，从而防止团聚体的产生。
在HAP超微粒的制备中，可以通过超声波以及加入表面活性剂的办法使之稳定。但稳定剂的选择必须符合：①是人体内所含有的物质，用量远远小于HAP溶胶的剂量；②不含多聚磷酸基团，不影响HAP颗粒的溶解度；③不影响HAP纳米粒子的生物学性能；④能使溶胶长期稳定。实验结果表明，稳定剂A对HAP溶胶的ε电位有明显的影响，在允许量的范围内ε电位值小于35mV，即使在乳酸钠生理盐水中，加入稳定剂A后HAP溶胶的ε电位绝对值仍大于30mV。聚沉动力学研究得到同样的结果。根据DLVO理论，稳定性是通过范德华吸引能与电斥能的平衡来测定的，15kJ/mol的能量势垒就足以形成高度分散的体系。但是，体系中颗粒都有一个势垒分布，即使势垒为15kJ/mol，也有一部分颗粒具有足够的能量去克服这种势垒而达到附着。能量势垒的数值取决于颗粒的大小和它们的表面势能。根据计算得出HAP溶胶在人体血清的离子浓度范围内属缓慢沉降。
加入稳定剂A后，HAP胶体颗粒在体内不会团聚集而堵塞毛细血管，在体液环境中也不会长大，HAP胶团可以视为“微细胞”，在血液中可以和红细胞、白细胞一样随血液流动。
三、生物学性能及应用
纳米粒子的尺寸在1～100nm范围内，具有很高的表面能、高静电场、强极化力、强离子交换能力。已发现的纳米尺寸效应如量子尺寸效应、表面效应、久保效应等展现出许多特殊性质，受到各国学者的广泛重视。但是纳米粒子在生物学方面的效应尚未揭示出来。目前的应用仅仅限于细胞分离、药物载体、细胞染色等利用其尺寸小于体内细胞的特点。武汉工业大学在这方面进行了探讨，为今后更多纳米生物学效应的发现提供参考。
（一）HAP纳米颗粒的抑癌作用
1992年，AOki在HAP纳米颗粒（又称HAP微晶）的体外细胞培养实验中发现，它对正常细胞活性无影响。1994年K·N·用HAP微晶吸附抗癌药物的细胞培养实验中，发现用作空白对照的HAP微晶对癌细胞的生长具有抑制作用。
1.体外培养
采用体外培养方法，观察HAP微晶对癌细胞侏增殖的抑制作用，实验结果表明HAP微晶对人胃癌细胞MGC、人耳癌细胞KB、人结肠癌HCT、人肝癌细胞BEL-7402、人食管癌细胞Ec-109、人骨肉瘤细胞OS-732的生长均有明显的抑制作用，其抑制效应与浓度及作用时间有一定的相关性。表明HAP微晶对不同癌细胞都有一定的抑制作用，具有一定的抗瘤广谱性。
2.HAP纳米粒对于骨肉瘤细胞形态学和微结构的影响
细胞一般由细胞核、细胞质和细胞膜组成。肿瘤细胞与同源的正常细胞形态和微结构的差别表现在：肿瘤细胞体积比同源正常细胞稍大，形状较不规则；肿瘤细胞膜表面有较多的膜延伸物，如微绒毛、胞质突起、伪足等暂时性结构；恶性肿瘤细胞中往往有较多的糖原颗粒，并常在胞质中出现空泡，而线粒体、高尔基体等的变化无一定的规律；肿瘤细胞的细胞核比同源细胞较大一些，其核膜折叠且呈不规则状，核仁大而数目较多，核质比增高等。光学显微镜观察显示经HAP微晶处理后的骨瘤OS-732细胞增殖受到明显抑制，活细胞数量明显减少，同时其细胞形态也变得不规则。扫描电镜观察可以看见，与对照组相比，其细胞生长受到明显抑制，细胞萎缩，形态不规则，从相应的能谱分析，还可发现HAP微晶在细胞表面富集。透射电镜照片更清楚地观察到OS-732骨癌细胞形态的变化，形态不规则，出现大小不等的凹陷。透射电镜下还观察到HAP微晶进入细胞的细胞膜、细胞核、细胞质等多个部分。我们知道，细胞膜的膜表面结构接受来自环境的各种刺激因素，进而通过系统影响和调节整个细胞活动，并由此组成一个膜反应系统。另外，细胞膜本身是多孔的，孔的尺寸为纳米级，它是细胞所需能量的输送通道，如Na+、K+的传送，ATP酶及氨基酸的转运都是通过这个孔系统进行的。HAP微晶借助与OS-732细胞膜的亲和在其表面富集，一方面会对上述膜反应系统和能量转运系统产生影响；另一方面，粒径小于细胞膜孔尺度的HAP微晶也可以经此通道进入细胞内部直接与细胞质、细胞核发生作用。
3.HAP纳米粒子抑癌机制
探讨癌细胞的增殖并不一定比正常细胞快，但是正常细胞增殖到一定限度就停止了，其增殖数大体相当于死亡数，总数保持恒定。癌细胞则不同，它以持续无限制的方式增殖，数量不断增加，永不停止。细胞的增殖周期可以分为四个连续的阶段，或称之为时相，即G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期，或有丝分裂前期）、M期（有丝分裂期）。在细胞增殖周期中，从G1向S过渡，需要合成特殊的DNA和蛋白质，用蛋白质合成抑制剂或RNA合成抑制剂处理G1期细胞，均可阻止G1期进入S期。同样，用DNA合成抑制剂处理于S期细胞，也可阻止S期进入G2期。抑制任何一个时相的生物合成，都可以使增殖周期中断。HAP微晶对胃癌细胞MGC-803增殖周期影响的实验表明HAP
微晶抑制了S期DNA的合成，从而改变了细胞周期时相的分布，抑制了细胞的增殖。点印迹分子杂交实验进一步证实了HAP微晶对C-myc癌基因表达有抑制作用，C-myc基因是一种与细胞周期关系密切的核内癌基因，其表达是细胞进入S期的关键。
由于Ca2+在细胞内作用机制复杂，在实验中发现在HAP微晶作用下W-256癌肉瘤细胞胞液Ca2+浓度上升，Ca2+对细胞有极重要的生理功能，Sakai在研究光致激发TiO2超微粒子抑制肿瘤细胞生长的实验中也发现肿瘤细胞内Ca2+离子浓度异常升高。这可能也是肿瘤细胞死亡的一个原因，需进一步研究。
（二）纳米生物医用无机材料的应用前景
纳米生物医用无机材料的研究主要包括三个方面：一是系统地研究纳米生物无机材料的性能、微结构和生物学效应，通过和常规材料对比，找出其特殊的规律；二是发展新型的纳米生物无机材料；三是进行应用研究，开创新的产业。纳米生物无机材料将会在临床生物材料领域开辟一个崭新的研究课题。目前，关于这方面的研究基本上还是一片空白，需要研究的问题很多，人们尚存在一些疑虑、一些看法，同样，也给生物医学材料研究者更多的机会。任何一个发现，任何一个突破都会带来巨大的社会和科学价值。著名科学家钱学森预言纳米材料和技术将会是21世纪科技发展的重点，会是一次技术革命，从而也是一次产业革命。
纳米生物医用无机材料的研究才刚刚起步，有很多未知的东西需要我们去探索，如无机纳米粒子与癌细胞的作用机制，纳米粒子的生物学效应等仍不清楚。已有的工作表明这种研究具有较大的理论意义和应用前景。如果在某些方面能有所突破，无疑将是对临床生物材料发展的一个重大贡献和促进。
（贺海怿；汤立新；张春霖；娄朝晖）
