谁才是“药神”？——真实的药物研发
文/张雨晨
导言：
距离宁浩监制的高口碑电影《我不是药神》上映已经一月有余，当沸腾的讨论逐渐冷却平息后，摆在我们面前的，依然是那个无法解决的难题。
现在，让我们从科学的角度出发，看看古往今来的那些“神药”究竟是如何诞生，又如何影响人类命运的。也许当这次旅行结束之后，你就能对影片中的问题有新的思考方向。
一、圣贤之道
说起医药的历史，我们自然会想起被后人尊为“药圣”的著名古代医学家——李时珍。由他编纂的《本草纲目》堪称一本记录我国辉煌古代医学的百科全书，各种稀奇古怪的药方在书中应有尽有。
当身处大明王朝的李时珍焚膏继晷地收集、整理前人的药学记录时，欧亚大陆另一端的欧洲，随着十字军东征带来的大翻译运动，文艺复兴的种子开始在宗教的羽翼下萌发。达·芬奇开始描绘蒙娜丽莎神秘的微笑，哥伦布踏上了心中的“印度”大陆。而被后世传颂为伟大炼金术师的帕拉塞尔苏斯，也点亮了现代医学黎明期的第一支火炬。
这位本姓冯·霍恩海姆的瑞士怪才，不但“自封”了一个挑衅意味十足的名号（“Paracelsus”意为超越古罗马的博学先贤Celsus），而且在思想上更是离经叛道。帕拉塞尔苏斯主张抛开陈腐笼统的古代经典，转从实际行医经验中重新认知、学习医药知识，对西方的传统医学进行彻底的“废医验药”。在大学授课时，他为了鼓动学生质疑权威，甚至当众将价值连城的古代医学抄本像废纸一样付之一炬。而他的医学理论，虽然依旧带有传统医学大而化之的元素体系痕迹，却已将人体视为一个虽然复杂但并无多少神秘成分的化学系统，而且也意识到不同疾病之间应该有着完全不同的致病机理和治疗方案。
以现在的科学标准看，这位在现代科学拓荒期摸爬滚打的“暴躁老哥”在研究方法上未免过于粗放，他所发明与记录的药方如今几乎无人使用。但是现代科学的实证精神却已然从中浮现而出。比如，帕拉塞尔苏斯曾发现，蛙卵对伤口有保护作用。这个乍看起来与巫术无异的疗法，实际是由于蛙卵表面的碘有着货真价实的氧化杀菌作用。时至今日，碘伏、安尔碘等含碘消毒剂，早已成为外伤消毒和外科手术的必备良药。
在这位先驱者之后，医学的现代化革命正式开始了，维萨留斯、哈维、巴斯德等人的名号，将如璀璨的新星般闪耀于现代医学的天空中。
二、生死之战
如果我们认真地从统计数据上审视一下人类的历史，就会发现，不管是李时珍还是帕拉塞尔苏斯，都不能算是名副其实的“药神”。
古代的先民生存在一个与我们现今迥异的世界中——肆虐的感染与疾病让原本自然不过的传宗接代成为所有母亲都要一次次赌上性命的战争；即便母子平安，各种疾病依然会让一大半儿童活不到成年，纵是享尽荣华的帝王将相，也只能靠三宫六院来“广种薄收”，至于秉持一夫一妻的欧洲贵族，更是动辄就会面临绝嗣的窘境；就算孩子长大成人，一个小小的划伤依然可能令一生无败的英雄饮恨而终（比如日本战国名将本多忠胜）；至于平均寿命，孔老夫子一句“七十古稀”已经说明了一切。
这种对于我们而言十分陌生的生活，占据了人类历史的绝大部分时间。即便医学巨匠科赫对病原微生物进行了诸多开创性的研究，人们依然无法找到特效药来消灭这些无形的死神。人类在当时面对病菌所能做的，多是“防患于未然”的消毒杀菌，以及“壮士断腕”般的疫区隔离。直到公历的第二个千年进入尾声，在残酷如绞肉机的第一次世界大战中，因破伤风、败血症等细菌感染而牺牲的战士依然远多于直接被机枪大炮“收割”的亡魂。
第一个向这些古老死神挥出长剑的战士，是德国科学家多马克。曾经参加过第一次世界大战的他深深见识了感染的恐怖。在随后对工业染料的研究中，他发现了通过阻碍细菌合成二氢叶酸来抑制细菌肆虐的磺胺类药物，并首先用这种划时代的发明救下了自己女儿的性命。而他所在的拜耳公司也由化工企业摇身一变，一步步成为如今的生物医药巨头。
正因为磺胺类药物对链球菌在内的多种细菌感染有着很好的阻碍作用，多马克毫无悬念地获得了诺贝尔奖。不过，因为此时的德国已经被纳粹掌权，因此他直到二战结束后的1947年才终于抵达斯德哥尔摩，领取了这份迟到许久的荣誉。
说来有趣，在多马克发现磺胺类药物之前四年，另一名科学家已经有意无意地在实验室中发现了另一种足以改写历史的抗生素。这位思维活跃却不善言辞的英国学者，正是亚历山大·弗莱明，而他的发现，就是单枪匹马拯救了整整一代人的“神药”——青霉素（盘尼西林）。
但历史并不总是像传奇故事那样顺风顺水。弗莱明报告青霉素杀菌功能的那篇论文，伴随着席卷世界的经济大萧条，在图书馆里整整吃了八年的灰。而弗莱明本人，也限于个人兴趣以及所在实验室的技术背景，没有对这一伟大发现进行更加深入的开发。
直到1937年，这篇险些被彻底埋没的论文才终于被牛津大学的一个实验室“发掘出土”。凭借着扎实的实验技术底子，这个以弗洛里、钱恩和希特利三名科学家为核心的小团队成功地在工程技术层面突破了青霉素难以提纯量产并稳定保存的难题，终于成功制备出了足够进一步研究的少量青霉素。
随后，这个成员个性迥异的小团队开始顶着来自内部矛盾、外部经费缺乏甚至头顶轰炸的种种压力，对青霉素进行小规模的动物实验。因为青霉素的主要杀伤目标是细菌的细胞壁，因此这种由真菌合成的抗生素并不会对缺少细胞壁的动物细胞造成显著影响，注射了青霉素的健康小鼠也并未出现任何异常。
而在验证了青霉素的安全性后，下一步就要验证它在动物体内的杀菌能力是否与培养基上同样有效。当八只被注射了化脓性链球菌小鼠出现了给药组全体存活、对照组全部死亡的完美结果时，一个在医学史，甚至人类史上的奇迹时刻出现了。
此时距离弗莱明发现青霉素已过去了整整十一载春秋。
而在人体上的进一步实验，也很好地验证了青霉素的安全性与有效性。不过，因为实验室小作坊的“产能不足”，当时的两名志愿受试患者中，有一位因药物供应不足而使感染再次恶化并最终死亡。面对这样喜忧参半的实验结果，牛津的“青霉素三人组”意识到，自己手头的“神药”不要说拯救世间苍生，就连进行更大规模的人体临床试验都不可能。甚至连日薄西山的大英帝国都已无法承载如此的生命之重。
于是，财大气粗、人才济济的美国站上了青霉素大规模量产的历史舞台。
在洛克菲勒基金的牵线搭桥下，牛津“青霉素三人组”中的弗洛里和希特利跨越纳粹潜艇肆虐的大西洋，踏上了北美的土地。而早已敏锐意识到青霉素巨大潜力的美国各个部门立刻与他们展开了通力合作。尤其是擅长实验技术创新的希特利，很快就加入了美国农业部的“北方实验室”，通过寻找优质青霉菌种、改良培养基、研制新型发酵罐，最终摸索出了一条工业化量产青霉素的技术路线。
正在此时，早已强占中国半壁江山的日本法西斯偷袭了珍珠港，一直秉持孤立主义的美国再也无法独善其身。随着战争机器的齿轮全速开动，大规模量产青霉素的计划也迅速提上日程。而牛津团队并未对青霉素申请专利的国际主义胸怀，使得这项伟大工程的运作更加高效。最终经过层层筛选竞标，联邦政府授权17家企业生产青霉素，其中不乏今日已然成为超级药厂的罗氏、辉瑞等企业。不过，就算有着如此庞大的工业基础撑腰，当时青霉素的产量依然相对不足，令即便是一贯挥金如土的美军，也不得不收敛起“有钱任性”的做派。由于青霉素在人体内很容易被排出，因此当时的医院甚至要收集伤兵们的尿液，以便对其中的青霉素进行“回收再利用”。
反观原本在抗生素研发上先发制人的德国，却因为满足于既有的磺胺类药物技术路线，而忽视了青霉素的巨大价值。当牛津实验室对青霉素进行动物实验的同时，英法联军正被古德里安的装甲集群死死围困在敦刻尔克。而当盟军四年后从诺曼底滩头重返欧陆时，这支反法西斯联军已经装备了足以救下万千将士性命的大量青霉素。
当二战的硝烟尘埃落定之后，弗莱明、弗洛里和钱恩三人立刻获得了诺贝尔奖。而随着一种又一种抗生素被不断地发现与应用，仅在美国，儿童死亡率相比战前就下降了90%，人均寿命更飙升了整整十年。
我们所熟悉的“健康时代”，这才正式开始。
三、银色魔弹
随着各种细菌感染疾病在抗生素大军面前的退潮，一批新的疾病主宰了人人必然面临的死亡。
其中最为人胆寒的就是源于自身细胞“暴走”的癌症。
时至今日，癌症对于我们来说大部分依然还是难以治愈的绝症，就如同神话传说中不死的暗夜怪兽一般。但对于一种特殊的癌症——慢性粒细胞白血病，却有着专门为其打造的必杀银弹——格列卫。
这才是《我不是药神》里那种“神药”的真实名称。
有关这种“银弹”的诞生，还要追溯到半个多世纪前的20世纪60年代。
在当时的美国费城，一位名叫诺威尔的科学家在慢性粒细胞白血病人的细胞里发现了形态异常的9号与22号染色体。诺威尔猜测，这个独特的现象可能就是疾病的原因。
之后的二十多年里，世界各地的科学家们围绕着这两条古怪的“费城染色体”展开了细致而深入的探索。随后的研究结果表明，正是因为9号与22号染色体长臂的断裂互换，致使“接口”部分的基因发生了严重的拼接错误，产出了突变的蛋白，这才诱发了致命的血癌。到了1990年，这个突变导致的蛋白产物被进一步确认为是一种酪氨酸激酶。
于是，一个隶属制药巨头瑞士诺华的研发团队开始组建，尝试从数百种化合物中筛选出可以特异性阻断酪氨酸激酶功能的“抑制剂”。不过，这个项目在当时并不被公司所看好——慢性粒细胞白血病在人群中的发病率大约只有十万分之一，如此稀少的患者自然意味着贫瘠的市场。但是，整个研发小组并没有放弃这个项目，并最终锁定了后来被称为“格列卫”的酪氨酸激酶抑制剂分子。
然而，动物实验的结果给兴头上的人们浇了一桶冷水——格列卫在狗的体内表现出了明显的毒性。幸运的是，人类与狗的生化代谢模式并非完全一致，在随后的人体实验中，格列卫表现出了很好的安全性，最明显的副作用仅仅是因为阻断了黑色素正常合成而使长期服药者逐渐出现了白化病。而更为惊人的结果是，格列卫在受试患者中表现出了近乎100%的强大疗效！
面对这样令人鼓舞的漂亮结果，一贯严谨的美国食品药品监督管理局（FDA）也罕见地开了一路的绿灯。终于在2001年，即“费城染色体”发现后的第41个年头，格列卫正式上市，开始了一段充满争议的纷乱故事。
四、昂贵的规则
从格列卫的历史可以看出，现代药物的研发上市已经有了一套非常规范的国际标准。
首先，是基础医学领域的研究出现突破，让人们对某种疾病的致病机理有了深入而准确的认识。随后，制药公司的实验团队会从无数的化合物中筛选出最为理想的分子，以针对性地治疗疾病。在这个过程中，研究者将会大量应用体外培养的细胞与实验动物，以逐步确认药物的安全性与有效性。
之后，药物将会进入人体试验阶段。最早的一期试验，受试者是健康的普通人，试验的主要目的是观察药物的安全性，以及药物在人体内的代谢特征，从而决定给药的剂量与间隔。随后的二期试验，将会在患者中进行小规模的新药试用，在持续关注新药安全性的同时，着重记录其对疾病治疗的有效性。接着，试验规模会进一步扩大为三期试验，以便在更广大的患者人群中检验药物的各种特性。若是新药到了这一阶段依然无懈可击，那么就可以批准上市。当然，即便是上市药物，也不能说就从此高枕无忧，如果要纳入新的患者群体，或是需要新的数据来完善自身的应用方式，都需要重新进行四期试验。
如此繁复的检验流程，自然是为了严格确保药物上市后能够对患者发挥足够的疗效，并且不会出现恶性的副作用。不过可以想见，这样的严格流程，自然意味着漫长的研发周期以及巨额的资金投入。经过统计，现在一款新药上市，平均需要足足20亿美元。而这份投入，最后自然需要由患者或者全体纳税人来买单。譬如格列卫，虽然确实有着足以阻断绝症进程的强大疗效，但其价格也因为漫长的研发过程而一度高不可攀。
因此，很多试图“搭便车”的仿制药出现了。不同于投入了大量研发成本的“原版”药物，仿制药因为有了现成的道路，因此只需要照猫画虎便可以获得类似的产品，价格自然可以大大降低。
不过，这种行为无异于对整个药品研发系统釜底抽薪，从长远来看必然会阻碍新药研发的热情——毕竟没有人愿意当冤大头，如果自己辛苦研发的药物一经问世就被他人免费模仿，那么还不如一开始就不去干这种便宜他人的赔本买卖。
此外，很多药物在生产上也有着很高的要求，即便完整照抄原有方案，也不一定能够保质保量地产出廉价的救命药。当年的青霉素，在研发团队主动放弃专利的情况下，依然因为生产困难而一度贵如黄金。
与很多人以为的不同，药物的疗效不仅是一个科学与监管问题，而且同时是一个生产技术问题。比如说，很多药物是手性分子，却只有一种手性有效。而不同的药厂在分离左旋与右旋分子的技术与标准上却有所不同，因此最终的产物哪怕有着相同的名称，其疗效也会有所差异。如今的格列卫也是如此，虽然它的部分专利已经在2013年到期，不再对仿制药具有太强的约束力。然而并非所有药厂都能像当初“顶风作案”的印度药厂一样生产出疗效与原版几乎一样的“高仿”产品，很多所谓仿制药的价格依然居高不下。
生命本身是无价的，但维持生命的手段，却是有价的，甚至是昂贵的。没有金钱、物资和人才的巨大投入，这些“神药”也许永远不会诞生。天价救命药的背后，是一个长久以来纠结在人类心中的问题：社会大众究竟是否应该为其中极少数个体的重大利益而不计回报地买单？
这个问题的答案，就交给正在阅读的诸位自己来思考吧。
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