4月20日苏中军区在如皋（今如东）縀茶镇正式成立，下辖第一、第二、第三、第四4个军分区和一个兴（化）东（台）泰（州）特区，粟裕兼任苏中军区司令员。4月26日下午，在苏中军区成立庆祝大会上发表讲话。
4月30日中共中央军事委员会发布关于新四军各师军政委员会组成名单的决定。第一师军政委员会由粟裕、刘炎、钟期光、周林组成，刘炎为书记。
5月8日中共中央发出《关于打退第二次反共高潮的总结》，指出：“在中国两大矛盾中间，中日民族间的矛盾依然是基本的，国内阶级间的矛盾依然处在从属的地位。一个民族敌人深入国土这一事实，起着决定一切的作用。”对于国民党政府，我们的方针是“以打对打，以拉对拉，这就是革命的两面政策”。
5月初派第一师总务科长张渭清到上海创办秘密采购站，采购军需物资。
5月16日出席中共中央华中局召开的高干会议，讨论《中共中央关于项（英）、袁（国平）错误的决定》，听取刘少奇《关于新四军问题的报告》。会议持续进行六天。
5月20日中共中央华中局和中共中央军事委员会华中分会正式成立。粟裕为军分会委员。
5月23日获悉日伪军将对苏北新四军实行“扫荡”，中共中央华中局发出《关于准备粉碎日伪军大举“扫荡”苏北的指示》。31日又电示粟裕、刘炎：
“除依此电部署应付当面敌情外，必须用力保卫盐城，不让盐城落入敌手，对于整个华中坚持是有极大意义”。
5月27日在第一师参谋工作会议上作题为《现代战争中的参谋工作》的总结报告，继《关于组织战斗》、《战时参谋工作》之后，再次系统论述现代战争的一般规律和抗日战争的特殊规律以及苏中抗日斗争的特点和规律和由此产生的治军、作战原则。他指出：“由于科学的发达，生产技术的进步，新式武器的发明，使战争起了很大的变化”。“现在的战争不仅是线的战争、面的战争，而且是立体的战争；不仅在平地上打，而且在水中打，在土里打，在空中打，像《封神榜》上的一套法宝出来了。这些说明现在的战争，兵器新奇了，战术复杂了，技术当然更复杂了”。我军虽然在武器装备和技术水平上离现代化很远，但是我们的对手是拥有现代化装备的日本侵略军。我们必须懂得现代战争的特点和规律，懂得敌人的优长和弱点，扬己之长，攻敌之短，最终战胜敌人。
6月7日在苏中军区召开的地方武装工作会议上，作《关于地方武装建设的几个问题》的报告，论述苏中的特殊战略地位和苏中抗日斗争的特点和规律，以及大力发展地方武装、广泛开展游击战争的战略意义。他指出：“苏北的形势不能单独地讲，因为苏北不是单独存在的，它是华中的苏北，也是全中国、全世界的苏北，国内国际形势的变化，都会影响苏北的形势”。“苏北的地位非常重要。这个地方直接威胁着敌人进攻中国的大本营南京、上海，威胁着敌人占领区的大后方，威胁着敌人所统治的整个长江下游；不仅如此，而且在将来反攻阶段时，也有决定性的作用”。“当韩德勤主力基本上被消灭以后，我们就这样估计，苏北的局面，虽然由复杂进到比较单纯，也就是说由三角斗争变成了基本上是我们和日寇的斗争，但斗争的尖锐化、残酷性却比过去更加厉害了。近几个月来的事实，已证明了这个估计是正确的”。又指出：“中国是一个弱国，同日本帝国主义作战，如果完全打正规战是不行的，那只是适合敌人的胃口，摆在那里给他们消灭，必须要开展广泛的游击战争，才能在长期战争过程中，削弱敌人，消磨敌人，转变敌我力量对比，由敌强我弱进到敌弱我强，以至实行反攻。”
6月14日新四军军部就反“扫荡”作战和保卫盐城电示第一师、第三师：
泰州日伪军企图“扫荡”兴化、东台、泰州三角水网地区，为进攻盐城作准备。
“一师苏中部队即以游击动作积极行动，从战略上策应保卫盐城部队作战”。粟裕立即指挥第一师部队对日伪军发动攻势作战，迫使向北进攻盐城的日伪军转兵南进至黄桥地区“扫荡”。19日，新四军军部致电第一师、第三师指出：“由于一师在苏中区先发制人的对敌积极行动，及保卫盐城有充分之准备，使敌‘扫荡’已转向黄桥地区，东台、兴化情况稍缓和”。
6月22日德国法西斯发动对苏联的侵略战争。
6月28日指令参谋人员翻印欧洲地图，供研究世界战争形势使用。
7月1日发表纪念中国共产党成立20周年的文章：《纪念七一，振奋我们的斗争精神》。
7月日本侵略军为配合德国在欧洲的进攻，把中国变成它扩大侵略战争的“后方基地”，加紧对抗日根据地的“扫荡”和“蚕食”。7月20日，日伪军集中17万余兵力，四路合击盐城。华中局和新四军军部发出“保卫盐城”的号召。从7月中旬到8月初，粟裕指挥苏中军区主力连续作战十余次，除抽调第二旅专门负责保卫军部、直接协助第三师作战以外，其余部队在苏中南部地区发动凌厉攻势，并以“围魏救赵”的战法突然袭击日军南浦旅团部驻地泰州，迫使日伪军大部转兵南下，再次粉碎日伪军摧毁新四军首脑机关的阴谋。
8月5日华中局和新四军军部负责人决定将新四军军部六千余人缩编为三四百人，并准备转移到皖东地区。刘少奇、陈毅、饶漱石、赖传珠致中共中央的电报中说：“因水网地区群众工作我未完全做好，敌人有特别装备的汽艇，使我在水网地区活动困难，利用水网以建立相当巩固根据地已不可能。因此，在苏北建立华中总的战略根据地之任务现在无法达到。”在8月10日致中共中央的电报中又说：“从江南、江北经验证明，在水网地区反‘扫荡’、反‘清乡’，主力部队活动已甚困难，后方机关更难安置。我们认为军部与华中局秘密转移至皖东为好。”中共中央于8月17日复电指示：“领导机关在最困难时移至皖东是可以的必要的，但不能大举向西发展。目前中苏英美、国共两党均亟需联合对付法西斯，桂系李（宗仁）、白（崇禧）亦与何应钦有区别，故不宜大举向西。”
8月11日陈毅电示第一师：苏中反“扫荡”措施，“只以少数兵力分散和敌人作麻雀战”。
8月13日日伪军集中1万余兵力，对苏中区实行第二次大“扫荡”，企图消灭新四军第一师主力，分割和摧毁苏中抗日根据地。粟裕指挥苏中军民坚决反击，连续作战42个昼夜，作战130余次，毙伤日伪军1300余人，俘虏日军14名、伪军800名，摧毁敌汽艇30余艘。
8月中旬针对日伪军占领苏中所有县城和较大集镇以及交通线的严重情况，决定“坚持原地斗争，开展游击战争”，部署根据地基本区的争夺战。8月14日，指令参谋人员测绘以三仓河为中心的作战地图。8月16日，将第一师师部分为前后两个梯队，后梯队转移到海上，自己率领“前指”在三仓河地区坚持斗争。此后，进行持续八个月的要点争夺战，“七保三仓”，“五保丰利”，保持了相对稳定的根据地基本区。同时，采取“敌进我进”的战法，发动“十团大战”，向苏中各地日伪军薄弱据点广泛出击，直接配合了基本区的要点争夺战。
9月先后派出由第一旅第二团组成的高宝挺进支队和由第三旅一部组成的南下支队，深入敌后开辟新根据地，分别建立了高（邮）宝（应）同情区和（南）通海（门）同情区。
10月5日率领第一师部分直属单位，分乘11艘木帆船到海上，进行持续三天的海上作战演习，研究海上活动问题，并作出海上斗争部署。此后，多次率领第一师机关人员到海上和沿海地区，调查研究沿海滩涂港汊情况和气象、潮汐活动以及海上作战中的船只编队、火力组织、战术手段、通信联络规律。1942年初，以第一师后勤机关和山炮连、警卫分队组成海防大队，控制港口工作，并伸入外海开展斗争。同年秋，抽调三个警卫连，连同山炮连，组建海防团，以第三旅旅长陶勇兼团长，赋予海防团三项任务：第一，打通苏中到浙东、山东的南北交通；第二，发动沿海渔民、盐民群众，建立自己的武装，保护自己的利益，巩固苏中海防；第三，保护转移到海上的军区后勤各单位和一个山炮连。1944年春，海防团扩建为包括三个团的海防纵队。1949年，海防纵队调归新组建的华东海军，成为人民解放军第一支海军部队的组成部分。
10月7日在日伪军残酷的“清乡”中，从苏南撤出的新四军第六师第十八旅，到达苏中的江都、高邮、宝应地区。11月，第六师第十六旅突出日伪军包围。新四军军部决定，第十八旅划归第一师建制，第十六旅划归第一师指挥。
12月上旬，新四军第六师师部率第五十二团、警卫第一团撤出苏南“清乡”区，到达苏中江都、高邮、宝应地区。
10月10日新四军军部指令第三师移防皖东北地区，由第一师接替该师在苏北盐城地区的防务。
11月率第一师师部转移到丰利地区，指挥反“扫荡”作战，利用战斗间隙组织部队休整，同时指导根据地建设工作。从11月到12月，领导和指挥苏中军民作战500余次，毙伤日伪军6800余人，俘虏日伪官兵5300余人。
12月8日日本海空军突然袭击美国海军基地珍珠港，太平洋战争爆发。
12月9日，中共中央发出《中国共产党为太平洋战争的宣言》，指出：“法西斯阵线的最后失败局面与反法西斯阵线的最后胜利局面是已经确定了。中国政府与中国人民应该继续过去五年的光荣战争，坚决站在反法西斯国家方面，动员自己一切力量，为最后打倒日本法西斯而斗争。”
12月26日与楚青在丰利东北的石家庄（今如东县石庄）结婚。楚青，原名詹永珠，1923年出生于扬州一个职员家庭。1938年参加新四军。
12月发出致新四军军部电，报告苏中反“扫荡”和基点争夺战的情况和经验。报告说：“日寇为集中力量进行太平洋侵略战争，近期对我苏中根据地进行大举‘扫荡’，以期巩固其后方地带。此种计划，经我全区发动十个团反‘扫荡’大战已被完全粉碎”。“苏中抗日民主根据地，与南京、上海仅一水之隔，东临黄海，是重要的战略地域。这次反‘扫荡’的胜利，对于日寇新的侵略行为是当头一棒”。
12月中共中央华中局和新四军军部决定调整各师各战略区活动范围，第一师和苏中区活动范围向北扩大到盐城，向南扩大到江南京沪铁路以北的镇江、丹阳、武进地区。后来又决定将苏南的苏州、常熟、太仓地区和澄（江阴）锡（无锡）虞（常熟）地区划归苏中区党委领导。
12月主持讨论写作《第一师1941年年终工作报告》，报新四军军部。从1941年到1944年，每年年底都召集司令部有关人员总结当年军事斗争情况，研究对敌斗争方针和战略战术，由参谋按他的讲述整理成文，作为向新四军军部年终报告的一部分。
年底到1942年初与苏中军政党委员会诸同志一起，总结在平原水网地带开展游击战争的经验，利用农闲和水位降低的有利时机，发动群众展开改造地形的运动，在河道上构筑明坝、暗坝、交通坝、阻塞坝，使当地的木船通行无阻，而敌人的尖底汽艇寸步难行。又改大桥为小桥，改大路为小路，使新四军行军作战来去自如，日伪军行动困难重重。同时加强部队适应性作战训练，掌握在水网地带打游击战的规律。为在平原水网地带开展游击战争、开辟和坚持巩固的根据地创造了条件。粟裕说：“实践证明，对于战争中的地形条件，应该辩证地看。
水网地形其实是既有利又有弊，只要充分发动群众，加强对地形的改造，加强部队的适应性训练，就可以变对我不利为有利，变对敌有利为不利。”
1942年35岁
1月10日第一师军政委员会发出关于苏中当前工作总方针的指示。
1月20日中共中央华中局在苏北阜宁县单家港召开第一次扩大会议，至3月5日结束。会议制定的总方针、总任务是：“继续坚持华中敌后抗战，完全巩固各根据地，加强与聚集力量，以便适当时机反攻敌人，争取中国抗战的最后胜利与中国人民的彻底解放”。会上宣布中共中央决定：刘少奇去延安参加即将准备召开的中共第七次全国代表大会，饶漱石代理华中局书记和新四军政委，陈毅代理中央军委新四军分会书记。刘少奇在《目前形势，我党我军在华中的三年工作的基本总结及今后任务》的报告中说：“我一师几年来工作是获得了最大的成绩，在抗战中建立了最大的功劳。在我全军中以第一师部队作战最多，战果最大。而华中几次反磨擦的主要决战，又是一师部队担负的（如郭村与黄桥两次战斗）或有一师部队担负的（如皖东及曹甸战斗）。在李长江叛变后，又进行了极大胜利的讨逆战役。在无数次的反‘扫荡’战斗中，一般都获得最大的战果与胜利。一师与苏中地方的党，基本上正确地执行了统一战线政策，团结各阶层人民共同抗战，建立了根据地（去年收入公粮306万余石，税收1587万元，人口约510余万），并初步的发动与组织基本群众（农会会员50万人），进行减租减息，建立了不小的人民武装（138万人），发展了地方军（现有6700余人），开始了敌伪工作。在财政上帮助了其他根据地（约470万元）。部队与人民的关系，一般是好的，并且经常保持着高度的战斗情绪。”
1月下旬获悉国民党第三战区司令长官顾祝同派遣“忠义救国军”两千余人自江南进入苏中靖江、泰兴地区，企图打通与韩德勤、张星炳两部的联系，并与日伪军勾结，在苏中建立反共基点，立即作出打破国民党顽固派阴谋的部署，指挥第三、第四分区部队予以打击，迫使“忠救军”在日伪军掩护下逃回江南。
2月中旬率领第一师“前指”转移到三仓地区休整，恰逢农历春节（14日除夕，15日正月初一），即通知隐蔽在海船上的师部机关人员上岸一起过节。
这时得到敌人在周围几处增兵的情报，判断敌人将发动对三仓地区的“扫荡”，决定采取敌进我进的战法，向敌人来路方向行动。经过一天两夜与敌人周旋，反复行程100余公里，终于跳出敌人的合击圈。
2月下旬为适应敌我争夺重点由第二分区转向第四分区的形势，率领第一师指挥机关转移到第四分区的启东、海门地区，具体指导第四分区的反“扫荡”斗争和根据地建设工作。从2月下旬到3月中旬，指挥第一师部队进行反“扫荡”作战，进击并收复三阳镇，又乘胜扩大战果，攻击二厂、久隆，先后粉碎日伪军两次“扫荡”。在三阳镇战斗中，缴获日军八八式掷弹筒一门。听到这个消息，下令把它调到师部，同军工部的同志一起研究，作为设计小型迫击炮的参考。对他们说：“我们现在有小炮，将来会有大炮，有炮群。”
3月15日华中局书记、新四军政委刘少奇离开华中赴延安。根据中共中央决定，饶漱石代理华中局书记和新四军政委，陈毅代理中共中央军委华中分会书记。
