第一节课题研究与临床研究
第一部分课题研究
《回回药方》“蒺藜油方”穴位敷贴治疗老年前列腺增生的临床研究
【主持人】杨东
良性前列腺增生症（BPH）是一种进行性疾病。随着老龄人口增多，发病率有所上升。有报道指出，20世纪50年代BPH占泌尿外科疾病的7.6%，90年代上升到15.5%。1999年对国内187所医院泌尿外科住院病人进行调查，结果显示BPH占16.1%。还有资料统计，50岁男性的发病率超过50%~75.06%，到70岁时可达90%。
良性前列腺增生症的病因至今尚未完全弄清，但其发生必须具备两个基本条件，即睾丸功能和年龄。认为男性随着年龄的增长，前列腺随之增大，从前列腺增生结节发展到临床增生症，需要经过很长一段的时间，这足以说明年龄与良性前列腺增生症有密切的关系。
长期以来，手术一直是治疗前列腺增生最有效的方法，甚至被认为是唯一有效的方法。随着科学技术的发展，特别是对前列腺增生的发病机制的深入研究及有针对性的药物问世，有相当多的病人可借助药物免除手术之苦。但时至今日，药物所能奏效的仍限于轻度和中度增生病人，对重度增生病人特别是残余尿量较多的病人仍需手术干预才能解除梗阻，这是世界各国共识的客观事实。前列腺增生发生在老年男性病人，他们常因年龄过大，体力衰弱或合并有严重的心肺疾患，难于耐受手术创伤，而药物又无济于事。因此探索一种疗效可靠、简便易行、易为患者接受的治疗方法已成为医学界的热门研究课题之一。
回医回药的穴位敷贴作为一门传统的自然疗法，临床以其具有简、便、验、廉、无痛、毒副作用少、患者依从性好等特点，在治疗许多疾病中发挥出优势。本研究依据《回回药方》中治疗前列腺增生的经典方药《蒺藜油方》为基本方，加二丑、王不留行两味回药，采用局部穴位敷贴的方法，探讨回医药外用抑制前列腺增生的相关作用机理。
随着人们生活水平的提高，人类的医学模式开始由单纯的“生物医学”向“生物-心理-社会医学”转变，由单纯的治疗疾病向预防、保健、治疗、康复相结合的模式转变。因此，博大精深的民族传统医药越来越受到重视，并且在人类医疗保健中发挥着越来越大的作用，发展民族传统医药已成为各国政府及民众的共识。因此，进一步挖掘、整理和研究回药外敷穴位治疗便秘的方药，探讨回药的作用机理，观察回药外用的临床效果，为弘扬民族医药传统文化，发展民族医药保健事业，具有重大的历史意义和现实意义。
本研究依据回医典籍《回回药方》所载的“蒺藜油方”是回医药外治前列腺疾病的代表方，在此基础上开展本课题的临床研究。进一步探讨该法作用于输穴，干预良性前列腺增生症患者的机理。
一、西医学对良性前列腺增生的认识
（一）流行病学
目前关于良性前列腺增生的诊断主要从组织学标准和临床标准两个方面来定义，故BPH的患病率也应涉及组织学前列腺增生和临床前列腺增生两方面。
1.组织学前列腺增生
组织学前列腺增生是通过尸检来确定，可以表现为明显的前列腺体积增大，也可仅表现为显微镜下的微小增生，可伴有临床症状，也可以不伴临床症状。分别来自美国、英国、澳大利亚、日本等国的资料显示，尸检所得的组织学前列腺增生的患病率随着年龄的增大而逐渐提高，且种族和地区差异并不明显。北京大学泌尿外科研究所一组尸检报告认为（1993），早期良性增生结节最早见于18岁，组织学前列腺增生患病率：41~50岁为13.2%、51~60岁为20%、61~70岁为50%、71~80岁为57.1%、81岁以上为83.3%，和欧美国家的组织学BPH发病率大致相同。
2.临床前列腺增生
其主要特点可概括为以下3点：淤前列腺症状；于前列腺体积增大；盂膀胱出口梗阻指征。此三者之间不存在明显的相关性，故其诊断标准也不统一。Garraway等最早进行社区前列腺增生症的调查，其诊断标准为前列腺体积>；20ml，伴有前列腺症状（评分>；11分，评分标准范围0~48分）或最大尿流率（Qmax）<；15ml/s，除外前列腺癌。结果显示：40~49岁，50~59岁，60~69岁，70~79岁各年龄段临床前列腺增生发病率分别为14%，24%，43%，40%。顾方六等对北京市城乡居民40岁以上男性832人进行调查（BPH诊断标准为Qmax<；15ml/s，前列腺体积>；20ml），结果城乡居民BPH的发病率均随年龄段上升而增加，城镇居民发病率与发达国家相似，城市居民BPH发病率高于乡村。最近，国内的另一项研究表明BPH除了在我国有较高患病率外，与职业和地区也有关系，己成为中国老年人的常见病。
（二）病因及发病机制
到目前为止，良性前列腺增生的病因及发病机制仍未完全阐明。
已肯定导致本病发生的两大因素：一是高龄，一是具有正常功能的睾丸。也有资料表明动物蛋白、脂肪的摄入量增加和BPH的发生有关。
种族、社会因素、代谢营养状态、饮酒、吸烟可能与之有较大关系，但尚未有定论。关于BPH的病因病机，现主要有以下几种学说：激素-内分泌学说、生长因子学说、上皮-间质相互作用学说、细胞凋亡与基因调控学说等，但任一学说均不能独立解释BPH的发病机制。
1.内分泌激素
（1）性激素
雄激素及双氢睾酮学说：前列腺是雄激素依赖性器官，雄激素对前列腺生长、结构和功能有着重要的作用。睾酮和双氢睾酮是男性最重要的雄激素，在前列腺内雄激素主要作用形式是睾酮转化为其代谢产物——双氢睾酮（DHT），作用于前列腺间质细胞而发挥作用。Siiteri和Wilson（1970）提出了DHT假说，认为BPH是由于DHT积聚所致。
Andriole等研究提示，双氢睾酮和睾酮在男性生理调节中是互补的作用，二者的生理作用均通过雄激素受体介导。而在良性前列腺增生的发生中双氢睾酮起着特有的作用。雄激素是BPH发生的必要条件，目前认为雄激素与BPH的关系主要有以下几方面：淤雄激素能够抑制前列腺细胞的凋亡；于雄激素可以间接引起生长因子的增加，这些生长因子包括：成纤维细胞生长因子（FGF）、角化生长因子（KGF）、转化生长因子（TGF）等；盂雄激素可加强上皮-间质相互作用；榆雄激素可能对前列腺血管的生长及其舒张起维持作用。但单纯双氢睾酮学说存在疑点，Krieg等发现上皮细胞的DHT水平在正常前列腺和BPH组织中都有下降，而基质细胞的HDT水平却无明显变化。
雌激素及雌/雄激素协同假说：雌激素在BPH发生、发展过程中的作用机制目前尚未明确，但迄今的研究已表明，在前列腺细胞水平上，它有直接及间接作用。Walsh和Wilson首次报告雄烯二醇和雌烯二醇诱导狗产生BPH，提出雌/雄激素的协同作用在BPH产生中起重要作用。Vom等最近报道，动物实验发现，雌激素浓度与前列腺基质细胞增殖生长的关系呈倒U形，在一定浓度范围内，雌激素浓度与前列腺基质细胞增殖呈正比，否则表现为雌激素抑制细胞增殖。综合相关实验发现：淤血浆中雌激素水平随年龄增加而升高；Suzuki研究发现，老年男性睾丸功能减退致血浆中睾酮水平下降，而雄激素和雌激素的转变却在增加，雌激素水平随年龄增加保持不变，由此出现了血浆中雌/雄激素比例增加，并指出雌激素才是BPH的主要致病因素；于BPH病人前列腺中雌激素水平升高；盂前列腺上皮细胞和基质细胞中均含有雌激素受体，且基质细胞中的含量相对较多；榆在产生狗BPH的实验中雌雄激素起协同作用，小剂量的雌激素可以提高睾酮对前列腺上皮细胞的作用；虞雌激素可加快基质细胞生长和增强胶原表达；愚雌激素可上调雄激素受体水平；舆雌激素可以刺激垂体释放催乳素（PRL），直接作用于前列腺，使其增殖。研究发现，血浆中的雌、雄激素只有与性激素结合蛋白（Sex hormone-binding globulin，SHBG）
结合形成复合体才能进入基质细胞，发挥生物学效应。由于SHBG是雌激素和雄激素共同的结合位点，两者之间存在竞争性抑制效应。雌激素使前列腺基质细胞过度增殖的作用只能被与SHBG结合的双氢睾酮阻断。张顺利等研究表明：雌二醇E（2）/睾酮（T）比例的改变即雌、雄激素比例失调可致大鼠前列腺组织增生，随着雌激素比例的增加，腹叶的间质体密度显着增大；随着雄激素含量的增加，腺上皮表现出明显的增生反应，而在E2/T为1.50至1.200时所处理大鼠间质增生显着。
综上可见，老年男性随着年龄的增加，睾丸功能减退，体内雄激素水平下降，雌激素水平相对升高，雌/雄激素比例失调，破坏了正常状态下雌雄激素相互抑制的动态平衡，致使雄激素对雌激素的抑制作用减弱，释放出雌激素对前列腺间质细胞增殖的刺激作用，引起间质细胞的过度增殖，从而导致了BPH发生。
5a-还原酶：在前列腺组织中，睾酮转化为双氢睾酮是在5a-还原酶的作用下完成的。人类5a-还原酶是分为5a-还原酶I型和II型两种，II型还原酶则主要位于前列腺间质细胞中。BPH的发生、发展需要5a-还原酶合成DHT，然后通过旁分泌的形式作用于上皮细胞。叶烈夫等
研究表明II型还原酶在增生组织中的表达水平明显高于正常组织。另外5a-还原酶还可通过以下几方面作用而引起BPH：一是5a-还原酶可抑制前列腺细胞的凋亡；二是可增加血管源性的内皮生长因子，促进增生组织血管的形成。
（2）其他内分泌激素
催乳素：Grayha Ck观察到加用催乳素可导致鼠前列腺生长增加，因而认为催乳素对前列腺细胞生长有促进作用。目前，在前列腺组织中也发现了催乳素受体。有研究发现高催乳素时，患者患BPH的概率较高，催乳素可通过改变雄激素的摄入及在前列腺中的代谢而产生作用，引起BPH，并进一步研究证明高催乳素可引起BCI-2的表达，从而阻止了前列腺细胞的凋亡。
其他如高胰岛素水平以及降钙素下降可能也是BPH的危险因素。
2.间质-上皮相互作用及“胚胎再唤醒”学说
间质-上皮相互作用：前列腺上皮细胞的生长受到基底膜和间质成分的调节。大量实验证据表明，前列腺间质和上皮细胞之间存在着复杂的以旁分泌为主的相互作用。Issacs（1987年）证明：前列腺间质细胞的一些外分泌蛋白（细胞外基质），参与调节了上皮细胞的分化。细胞外间质（ECM）被认为是在许多不同类型的细胞正常发育中的一种诱导成分而不单是一种起支撑作用的细胞框架，在生长发育和细胞功能的控制中有十分重要的作用。Cunha等将胚胎尿生殖窦间质植入正常鼠前列腺可诱发BPH，且增生程度取决于植入胚胎组织量的多少，并认为间质细胞可以产生生长因子从而导致BPH。因此有学者认为：BPH可能源于某些间质细胞分泌蛋白的缺陷（这些蛋白通常可抑制细胞的生长）所致的正常细胞增殖“阻遏”机制的失效，这种异常可能同时引起间质细胞的增生。
“胚胎再唤醒”学说：Me Neal（1990）提出了BPH的“胚胎再唤醒”学说，即BPH结节的形成是由某个克隆的间质细胞被重新激活，逆转为胚胎状态，刺激上皮增生。在移行区，间质细胞形成诱导中心，刺激腺管上皮增生并使其向诱导中心发出分支；同时包绕新生导管的间质细胞，又可在上皮细胞的诱导下转化为成熟的平滑肌细胞，从而形成BPH的混合结节。“胚胎再唤醒”学说的核心内容就是间质与上皮的相互作用。间质-上皮相互作用机制并不排斥雄激素的作用。在BPH中这种诱导作用可能受到了多种可溶性生长因子和细胞外基质成分（具有生长因子样作用）的调控，同时也依赖于一定的雄激素水平。
3.生长因子
生长因子可直接调控前列腺细胞的生长，影响前列腺的生长、发育和分化。有学者认为雄激素、雌激素是调控前列腺生长的外在因素，这些外在因素对前列腺生长的生物学作用是通过各种各样的肽类生长调节因子来实现的。组织重组研究已表明雄激素的作用部位在间质，间接地导致邻近上皮细胞增殖与分化，这种上皮与间质相互作用的物质基础就是肽类生长因子及其受体。胚胎学研究也发现肽类生长因子介导的上皮与间质相互作用是前列腺分化、生长和发育的重要因素。与前列腺生长有关的肽类生长因子大致可分为刺激生长和抑制生长的两类。前者包括表皮细胞生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（GIF）、神经生长因子（NGF）、角化细胞生长因子等。后者主要为转移生长因子。在人类BPH组织中有许多肽类生长因子及其受体的表达，并受雄激素的调节。
