公元208年（建安十三年）十一月，孙刘联盟确立后，孙权将曹操送信前往江东的使者驱逐出境，并且亲自回书曹操说自己愿意和其在长江之上一较高低。
得知孙权的回复后曹操似乎是早有心理准备，他对程昱说：
“太好了，我正愁找不到理由对付孙权，这个毛头小子居然自己撞上来了。”
头脑十分清醒的贾诩因为之前自己的意见已经和曹操的意愿出现了相悖，在他看来孙权和刘备既然已经结成同盟必定有所准备，然而他并没有将这个想法提醒曹操。
然而已经等不及想要踏上江东大地的曹操已经渐渐失去了该有的冷静，他认为应当趁着孙权和刘备刚刚结盟，军事方面的衔接还不稳定，所以他不顾还没有完全操练完毕的水军就强行令其开拔，向夏口进发。自己则率领后队人马随江前行。
这时刚刚归降的徐庶也得到了曹操的重用，被允许和司马懿一同伴随自己左右随军。
起初看到徐庶的时候，司马懿觉得他的眼神自己好像在哪里见过，他也在私底下询问过徐庶，然而徐庶却矢口否认自己和司马懿有过一面之缘。
对于眼前这个话不多的“颍川八士”之一，司马懿了解的很少，他只知道曹操在追击刘备至当阳的时候，徐庶因为其母的原因转而投降了曹操。之后他力劝曹操不要屠杀已经被曹军所俘虏的刘备之女和士卒，并以招揽人心为由说服了曹操将刘备归降的数千士卒编入了自己的麾下。除此之外曹操还善待了刘备的女儿，免遭乱军蹂躏之灾。
从直觉上来看司马懿认为徐庶并不是真心归降曹操的，于是他便对其进行试探。
当徐庶在曹营当中第一眼看到司马懿的时候，他心中感到十分震惊。司马懿从他极端的眼神变化之中察觉到了这一细节，并且确定了眼前这个人自己一定见过。
闲聊的过程中，司马懿假装无意间问到了徐庶背离刘备的原因：
“元直先生可真乃当今难得的孝子，在得知了母亲身处曹营之后，居然毅然决然的抛却了自己效忠已久的主公，真可谓是忠孝两全之人呐。”
徐庶干涩的笑了笑，他当然知道司马懿的话表面上是在挖苦自己，实则是想要试探自己的真实意图：“仲达先生过誉了，为人者必当以孝道为先，家母既然为丞相大人所照料，元直必当亲往投效以报之，至于刘皇叔的知遇之恩只能来世再报了。”
司马懿发现徐庶的话滴水不漏，自己无法找到明显的破绽，为了避免再深入的聊下去很有可能反而会暴露自己，所以只好被迫将这个话题暂时终止。
他哪里知道，昔日一剑劈断了“无羽流星”的人，正是这个徐元直。
浩浩荡荡的水师行至巴丘之后，曹操命令所有船只暂时停驻于洞庭湖内。在水师从江陵开拔之前他还命令留守襄阳的张辽和张郃率领铁骑步卒近五万余人，急速南下攻打上昶城，以求从北面撕开江夏的突破口，从而达到水陆并进的效率。
曹军抵达上昶城时并没有遭到任何的抵抗，也没有发现任何孙权和刘备的士兵驻守此处，根据城中百姓所言刘备和刘琦的兵卒早在半月之前就已经从这里撤离，这让张郃感到十分蹊跷，他对张辽说：“文远将军，上昶城是江夏北面的门户，丞相命你我前来就是为了在此消灭刘备的陆军主力，然而他们居然放弃了这里轻易失去了北面的屏障，实在让人难以理解。”
对此深谙兵法的张辽也理不清出头绪，为了谨慎起见他和张郃商议之后决定将这件事通报给曹操知晓，并由曹操下决定下一步应当如何。
收到张郃的奏报后，曹操背手站在巨幅地图前仔细观察地形，他发现上昶城以南至汉水口之间多为湖泊沼泽所形成的庞大复杂水系云梦泽，张郃和张辽所统帅的人马多为骑兵，若是在那里多做停留的话很有可能会对他们不利。
深思熟虑之后曹操决定让张辽留守上昶城，由张郃率领骑兵主力约三万人放弃原有进攻夏口的路线，转道向南行至赤壁，在那里等候曹操水师主力赶到后再一同顺江进攻。
奉命行动的张郃带走了上昶城中的过半兵马，星夜兼程前往赤壁扎营等候曹操的到来。
曹操和张郃往来的书信无一例外的都经过了司马懿的手，他发现如果一旦让张郃和曹操在赤壁成功会师的话，那么就会直接威胁到长江沿岸的防御重地夏口。
为了避免这种情况，他偷偷的将张郃行军的路线以飞鸽传信的形势通知的诸葛亮。
与此同时周瑜率领的江东水师也已经抵达了樊口外围，刘备派遣孙乾前去拜会周瑜，并且请他上岸共同商议之后的军机大事。但是周瑜却以军务繁忙、难以离开为由婉拒了刘备的邀请，并且反倒请刘备前往他的中军主舰会谈。
“看样子这位大都督的态度很明显，他是想让我们明白我们是客，而他们才是主。”
对于周瑜的用心刘备自然十分明白，因此他为了大局考虑他亲自带着赵云两个人乘一叶小船前往周瑜的水师军阵之中。起初他想要带诸葛亮随行前往，但是诸葛亮以身体不适为由表示自己想要留在樊口，于是刘备只好自己带着赵云前去。
早在刘备出发之前诸葛亮便收到了司马懿的来信，他心中已经有所盘算。
之后诸葛亮吩咐廖化偷偷混入了张郃的军营之中，在马料和军士的饮水之中下了毒，致使张郃军中很快就出现了数十人呕吐不止、体力严重下降的瘟疫状况，除此之外战马也一批一批的倒了下去。更加糟糕的是这种负面影响还在不断的扩大。
张郃见情况难以遏制，军中的医官根本也束手无策，只好将情况再度上报给曹操。
一听到驻扎在赤壁的军队中出现了瘟疫的情况，司马懿便已经料到了是诸葛亮所为，起初他对这种做法心中并不赞成，但是一想到这么做是阻止曹操顺利鲸吞江东乃至天下的步伐，他也只好将个人的念头暂时搁置，因为他此刻的心中除了帮助刘协之外，容不下其他了。
问询后曹操多番派出了医官前去军中医治，但是却始终没有任何的效果。
这时身旁的人对曹操说南阳名医张仲景与华佗其名，此人正任长沙太守一职，可以请他来医治张郃军中的瘟疫。然而当曹操派人前往长沙郡到处寻访时，发现张仲景早已辞去了官职，云游在外不知踪迹，太守一职已经委任韩玄代理。
这可愁坏了曹操，无奈之下他想到了远在谯县的华佗，于是他赶紧派人去请华佗前来。
使者回来之后说华佗声称自己的妻子身染重病，自己要陪伴其旁难以前来效命。
“这个华佗！”曹操一气之下将手中的竹简重重地摔在了地上：
“都这么长的时间了，居然还以这样的理由来搪塞我，难道他真的当我是傻子吗？”
感同身受的司马懿知道华佗的难处，为了施以援手他走上前将曹操掷于地面的竹简捡了起来，恭恭敬敬的递了上去：
“丞相，现在还不能断定华佗先生是否真的期满与您，不如再给他一段时间吧。”
“再给他一段时间？恐怕我的士卒早就已经病死了！”
曹操虽然受司马懿话语的影响暂时决定不处置华佗，然而他对华佗的疑心并没有解除。为了试探虚实他派遣人前往谯县秘密打探华佗家中的情况，如果华佗的妻子真的病入膏肓的话，就赏赐他小豆四千升并宽限他来军中效力的时间，如果发现情况有假的话的就立刻将华佗擒拿并押入大牢等候自己的处置。
自从上次曹操派人来请华佗却没有如愿后，羊衜已经猜出了曹操下一步可能会对华佗不利，于是他劝自己的师父一定要小心为上，毕竟华佗的妻子并没有生病，所以还是及早去荆州为曹操效力，以免将来惹祸上身。
华佗知道羊衜是一番好意，不过他还是坚持不去：
“曹操为人虽然有雄才大略，然而此人弑杀有违天道，从徐州到官渡再到柳城，直到当阳的长坂，他曹操所到之处我都仿佛听到了百姓的哀嚎声，我如果去为他的虎狼之师去医治瘟疫，那不就等于成了祝他残害生灵的帮凶吗？”
对于这个铁一般的事实羊衜自然是心知肚明，可是医者父母心，他认为曹军的士兵同样的是人，不能因为曹操的缘故就对他们置之不理。再加上曹操为人猜忌心非常重，如果华佗此次不去效命的真是原因被曹操知道的话，恐怕后果也是可以预见的。
“当他们拿起武器杀害平民的时候，就已经不能算是人了，我知道这件事瞒不了多久，也从没有想过自己会安然脱身。”华佗早已经抱着必死的决心，只是他担心自己的精湛医术没有人能够继承下去，所以他将麻沸散和五禽戏的相应手记都交给了羊衜，并嘱咐说：
“我料想曹操不久便会派人来拿我，为了免遭牵连你赶紧带着发儿离开这里，如果遇到蔡珏的话，你告诉她无论将来发生什么都不要来救我，这已经是我唯一的归宿了。”
不久之后，华佗以谎言拒绝从仕的消息还是不胫而走，曹操大怒，下令留守许都的荀彧派人用囚车将华佗押进大牢。起初曹操只是想稍加惩戒一下华佗，最终的目的还是想要逼迫他乖乖来的阵前为自己效力，不过华佗被捕入狱后拒绝了荀彧多番好意相劝，将曹操仅剩的一点耐心磨得一干二净，也最终让曹操下定了要诛杀他的决心。
跟在曹操身边多年的荀彧深知曹操的秉性，他赶紧亲自写书信派人飞马星夜传至曹操处，恳求曹操看在华佗医术高明、世间罕有的份上，放华佗一条生路。
但是曹操态度坚决，他对荀彧派来的信使怒声斥责道：
“天下行医者众多，难道就找不出第二个华佗吗！”
华佗在入狱的这段时间内亲笔写下了《百毒秘录》，也就是之前交给羊衜的手记之中关于解毒之法的杂文全部统一起来写了进去，在临刑之前他想要将这卷书交给狱卒，恳请他们转交给羊衜，但是狱卒害怕自己这样做可能会触怒曹操，所以拒绝转交。
无奈之下华佗叹了口气：“哎...看来只好让羊衜他自己慢慢学习整理了...”
不久曹操下令在狱中将华佗处死，《百毒秘录》也不知所踪，不过在司马懿和程昱的力劝之下，曹操没有将华佗的罪名波及到他的家人，因此羊衜父子和华佗的家眷都幸免于难。
虽然曹操一怒之下杀了不听从自己征召的华佗，却也不得不面对瘟疫无法遏制的现实。
