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杨广在六合得了韩擒虎的战报，得知韩擒虎已然攻陷台城，并生擒陈叔宝，非常高兴。急忙和高颎、王韶商议，决定先由高颎带元帅记室裴矩等人前往建康主持局面，自己紧跟着移营至建康。
高颎字昭玄，一名敏，渤海蓚县人。541年出生，父亲高宾原来在北齐为官，因为避谗投奔北周，受北周大司马独孤信赏识，被引以为幕僚，赐姓独孤。独孤信被诛，高宾一家被发配至蜀地。独孤信之女，即杨坚妻，因为高宾是自己父亲的家臣，经常前去看望他们一家，很是照顾。因为如此，杨坚得势，高宾出任鄀州刺史。
高颎年少时聪明敏捷，有器度，略涉书史，尤善词章。十七岁时被齐王宇文宪引以为记室，不断擢升，至平灭北齐，因功拜授开府。
杨坚为北周丞相，有更大志向，需要笼络人才，培植自己的势力。他知道高颎聪明能干，又善军事，多有谋略，兼之高颎和自己妻子的特殊关系，于是派侄子杨雄前去联络高颎。
高颎一点即透，心里也非常敬重杨坚，因而高兴地说：“我愿意听从丞相差遣，为他奔走。即使他的大事不能成功，我高颎也甘愿承担灭族的危险。”
杨坚遂任用高颎为相府司录。
尉迟迥发动叛乱，杨坚令韦孝宽为行军元帅，陇西公李询为元帅长史，郕公梁士彦、乐安公元谐、化政公宇文忻、濮阳公宇文述、武乡公崔弘度、清河公杨素等为总管，率军讨伐尉迟迥。七月底，双方大军在沁水形成对峙。叛军布阵于沁水东岸的武德，朝廷军进驻沁水西岸的武陟。
杨坚担心诸将不能齐心，发生变故，准备委派一个心腹前往作监军。先后动员丞相司马刘昉和丞相长史郑译等人前去，都被他们以各种理由拒绝和躲避了。恰在此时，高颎自告奋勇，请命前往。杨坚非常高兴，委任高颎前往监军。临行前，高颎派人辞别母亲，说吉凶难料，忠孝不可两全，歔欷而行。
高颎行至军中，督令军队在沁水之上造桥渡河，打击叛军。叛军从上游放下火筏，企图烧毁渡桥，阻止朝廷军渡河作战。高颎料敌机先，预先在渡桥上游的水中设计构筑了“土狗”，令叛军火筏无法接近渡桥。
军队顺利抵达彼岸之后，高颖又下令烧毁渡桥，杜绝将士所有退路。于是，朝廷军奋勇杀敌，以一当十，最终打败叛军，尉迟迥被迫自杀。叛乱平定，高颎功不可没，因此更加被杨坚器重。
不久，杨坚令高颎代替刘昉担任丞相司马，成为杨坚最为得力和倚重的助手。
杨坚称帝，建立隋朝，拜高颎为尚书左仆射，兼纳言，进封渤海郡公，朝臣无人能比。
高颎执政，也不辜负杨坚期望。无论在政治、经济、文化、法律、军事诸领域，高颎皆全力以赴，功勋彪炳。尤其在举荐人才方面，此次灭陈大战中被委以重任的韩擒虎、贺若弼、杨素等人，皆源自高颎向隋文帝杨坚鼎立举荐。
587年，隋文帝认为伐陈的时机日渐成熟，和高颎商讨伐陈的策略。
高颎说：“江北寒冷，收割较晚；江南气温较高，水田收割较早。估计陈国收获季节将至，我们略略征集点人马，声言要掩袭陈国。他们必定会屯兵防御，这足以废其农时。他们屯兵，我们就解甲。如此再三，贼人以为常。以后我们再集兵，陈国必定不信。在他们犹豫未决的时候，我们急速过江，登陆而战，士气倍增。另外，江南地湿，房屋多为茅草竹子，所有的积蓄，都没贮藏到地窖里。我们可以偷偷派人去，就风放火，等他修好后，再去放火。不出几年，自可使陈国财力俱尽。那时出兵，必能马到功成。”
隋朝正是采取了高颎的策略，所以能有如此奇功。
此次大举伐陈，为了健全指挥机制，杨坚又任命高颎为晋王杨广元帅长史，三军参谋，辅佐和协助杨广指挥、决断。杨广虽为最高统帅，但对高颎也极为礼敬和尊重，大小事务，都会广泛征求高颎和元帅司马王韶的意见和建议。
正月二十一日，高颎进入建康。贺若弼、韩擒虎和其他隋军主要将领在台城南掖门迎接。
高颎好言安慰和勉励贺若弼、韩擒虎等率先进入建康的将士，叮嘱他们竭力维护好建康城内秩序，为迎接杨广移驾建康做好准备。
