嫪毐被杀，太后被禁，还有一个人也开始惶恐不安，这个人就是秦国相国、被嬴政尊为“仲父”的吕不韦。
嫪毐之案不可避免地牵出了吕不韦，因为嫪毐原先是吕不韦的门客，而且也是吕不韦为了摆脱赵姬的纠缠，设法将嫪毐以假宦官的身份送入宫中的。如果没有吕不韦的运作，嫪毐不可能进宫，更不可能得到王太后的宠爱，也不会发展到后来干预朝政、发动叛乱。所以，吕不韦是无论如何也和这件事脱不了干系的，但是吕不韦和嫪毐又有不同之处，嫪毐犯了死罪，且充其量不过是太后的男宠而已，直接杀之即可；可吕不韦却是两朝元老，处置吕不韦的事情得从长计议，这一点，年仅22岁的嬴政是非常清楚的。
嫪毐在秦王嬴政九年（前238）九月被车裂，嬴政仅用了几个月的时间就把嫪毐叛乱平定，这也是他第一次在历史舞台上亮相，而这次亮相就看出了他的铁腕手段，显示出了日后他统一六国的那种威严与果断。
次年（前237）十月，嬴政下令免去吕不韦的相国职务，让他回到洛阳封邑赋闲。此时距嫪毐被车裂已经整整13个月，而且对吕不韦的惩罚也相当轻。连自己的亲生母后都敢囚禁的嬴政为何对吕不韦如此仁慈呢？《史记·吕不韦列传》记载的原因很简单：一是吕不韦“奉先王功大”，二是“宾客辩士为游说者众”。
史书记载嬴政轻罚吕不韦的原因：一是吕不韦成就了庄襄王；二是为吕不韦说情的人太多。吕不韦经商起家，之后辅助子楚登上王位，庄襄王去世后，又辅助嬴政即位，在其辅政期间为秦国的统一大业做了不少贡献，这些嬴政都是非常清楚；而且，吕不韦的门客众多，势力庞大，如果重罚吕不韦，嬴政担心其会生出变乱。所以，一直拖到第二年十月，嬴政在接回王太后赵姬的同时，才免去了吕不韦相国的职务，让他回到自己的封地。
接回王太后赵姬也颇经历了一番周折，嬴政当时是感情用事，气愤之极才将自己的母后软禁，当时嬴政下了一道命令：谁都不许为王太后求情，否则就砍断其四肢，杀了说情者。史书记载：“下令曰：‘敢以太后事谏者，戮而杀之，蒺藜其脊。’谏而死者二十七人”。
这时，又有第二十八个人前来为王太后赵姬说情，这个人就是茅焦。茅焦在听说王太后被软禁在雍地后，要求面见嬴政，嬴政当时对给王太后说情的人依旧非常反感，准备在茅焦说完后就将其处死，但茅焦的一番话却让嬴政幡然醒悟，不仅没杀茅焦，还将王太后接了回来。
当时，茅焦对嬴政说：“陛下，您有极其荒唐的作为，您不知道吗？车裂你的假父，是不仁；扑杀你的两个弟弟，是不慈；将母亲软禁在外，是不孝；杀害进献忠言的大臣，是夏桀、商纣的作为。天下人听说之后，都不会再到秦国来，我实在为秦国担忧。”
说完，茅焦解开衣服，走下大殿，伏在殿下等待受刑。虽然茅焦的话句句刺耳，但嬴政听完之后并没有大怒，反而亲自走下大殿将茅焦扶起来，并拜茅焦为上卿。之后，嬴政亲自驾车去雍地将王太后接了回来。
同样是为王太后的事情进谏，为什么前面27人都被杀，独茅焦未死还被封官呢？这是因为茅焦点到了要害，即流放王太后影响统一大业！当时嬴政是盛怒之下做的决定，未考虑周全，听了茅焦一番开导之言后立即改正，这也显示了嬴政的政治才能。
也正因为嬴政凡事都为秦国的统一大业着想，所以在处理吕不韦的时候更要从大局出发，不能感情用事。嬴政将吕不韦削去官职，贬回河南老家，看似对吕不韦十分宽容，但事实上，这件事还远未结束。
嬴政一心想独揽朝政，将国家的大权全部收回自己的手里，而吕不韦集团和嫪毐集团是秦国最大的两个政治集团，如今嫪毐集团已被剿灭，只剩下以吕不韦为首的政治集团。虽然吕不韦也解甲归田，但吕不韦回到洛阳之后，依旧是宾客盈门，并不像其他失势的人那样家中门可罗雀。这一方面固然是因为吕不韦曾经盛养门客，其门徒众多，他们认为吕不韦失势只是一时的，总有一天他会东山再起；另一方面更是吕不韦的才能和声望是六国共识的，既然他已经不再是秦国的相国，那其他六国便不断派使者前去邀请吕不韦到自己的国家任职。
本来，秦国的大臣卸任后去其他六国任职是很正常的事情，何况吕不韦是强秦卸任的相国，所以，六国邀请吕不韦的使者不绝如缕是非常正常的。但这种现象却引起了嬴政的担心，以吕不韦的才能，他到六国任何一个国家任职对秦国都是一个威胁，嬴政更为担心的是吕不韦会叛乱。
秦王嬴政十二年（前235），已被免除相国之职、赋闲在食邑洛阳的吕不韦饮鸩自杀。这位担任秦国相国12年之久、为秦国尽心尽力、权倾朝野、名满天下的相国最后竟落得服毒自杀的下场，那他到底为何自杀？因为当时嬴政给吕不韦去了一封信，信中的言辞极为冷酷、绝情。史书记载，当时信的内容为：君何功于秦？秦封君河南，食十万户；君何亲于秦？号称仲父。其与家属徙处蜀。意思就是：你有什么功劳？秦国封你河南食邑十万户；你和秦国有何亲缘？我都叫你仲父。你与你的家人都迁往蜀地吧。
看完这封信，吕不韦立即服毒自杀。对于吕不韦为何看完信后自杀，后人普遍认为有两种可能性：一是吕不韦担心秦王嬴政不会善罢甘休，会一步步将他逼近绝路，与其受尽折磨，最终被他处死，不如自己了断；第二种可能性是吕不韦是个自尊心非常强的人，但嬴政的这封信却是在剥夺他的尊严，他为秦国做了那么多贡献，最后却落得一无是处，这让吕不韦顿生生不如死之感，于是服毒自杀。
吕不韦死后，没有举行国葬，是其门客将其偷偷按照民间的丧礼安葬的，但事后还是被嬴政得知，嬴政下诏，重罚吕不韦的门客。
纵观吕不韦的一生，他是一个极有经商、政治头脑的人，才能也非常出众，他辅佐了秦国两代君王，为秦国立下了不少功劳，但他这一生中却犯了两个大的错误，正是这两个错误，使其最后落得服毒自杀的下场。
吕不韦犯的第一个错误是将嫪毐送进宫中服侍王太后赵姬，从而导致了嫪毐政治集团的形成。如果嫪毐只满足于荣华富贵也就算了，偏偏他得到了王太后的高度信任后，不仅获得封邑，还开始染指国家政事，参与朝政，这是吕不韦当初万万没有想到的。而且，嫪毐本来就是市井小人，根本不懂政治，他所做的只是疯狂地为自己和王太后扩大势力、攫取权力，根本不会考虑国家利益。
虽然吕不韦和嫪毐不同，为秦国呕心沥血，为秦统一六国做出了巨大贡献，但是在嬴政的眼里，吕不韦集团和嫪毐集团一样，哪个都不能留。而嫪毐叛乱直接影响到了吕不韦的仕途生涯，但促使嬴政想彻底铲除吕不韦和其党羽的却另有原因。
这个原因也就是吕不韦犯的第二个重大错误，就是不自觉的超越君权。吕不韦虽有很强的政治才能，但他却没有规划好自己的政治生涯，他精于怎样获取权力，却不懂得适时放下权力。
庄襄王继位后兑现了自己的诺言，封吕不韦为相，可是庄襄王在位仅仅三年就去世了；等到嬴政继位，吕不韦就该将权力交给嬴政，自己及时引退、韬光养晦，但吕不韦并没这样做，反而继续扩充自己的政治势力，并称自己为“仲父”；若说嬴政继位时年龄还小，需要吕不韦辅政，那么等到嬴政22岁行完加冠礼之后，吕不韦应该立即引咎辞职，退居乡里，并全力解散自己多年为相所形成的政治集团，但他依然没有这样做；等到嬴政将他驱逐出朝，让他回到食邑洛阳时，他就该避嫌而闭门谢客，可他依然没有清醒，仍旧是宾客盈门，且招待其他六国来聘请他为相的使者。
让一个人放弃自己多年苦心经营而得来的权力是非常难的，但是若不放下，最后只能将自己置之死地，可是吕不韦没有明白这个道理。吕不韦最终因为自己所犯的两个政治失误而使自己走向了死亡。
