秦始皇于公元前215年第四次巡行北京边境回到咸阳后，一连四年没有再出巡外地，但每日都要批阅120斤奏章的秦始皇不可能让自己闲着，在这四年中他为扩大秦帝国的疆土和巩固秦帝国的统治做了几件大事。
公元前214年，在灵渠凿通后，秦始皇继续向岭南地区派兵，并谪发罪犯、赘婿、商贾戍守南部边疆，设桂林郡、南海郡、象郡；与此同时派蒙恬率30万大军出击匈奴，收复黄河河套以南的大片土地，设34县，并下令开始修筑长城。
公元前213年，博士周青臣与淳于越在咸阳殿辩论分封制与郡县制哪个更适合秦朝的统治，丞相李斯上书主张禁私学、焚书，秦始皇批准了李斯的主张并正式颁布实行《焚书令》。
公元前212年，继焚书之后，秦始皇坑杀儒生460余人，修建自咸阳直通九原郡的“直道”，造阿房宫，继续修建骊山陵墓。
公元前211年，东郡出现一块刻有“秦始皇死而地分”的陨石，一时间秦帝国政治谣言四起，由于未能追查出是何人在陨石上刻字，秦始皇一怒之下就下令把陨石附近的老百姓全都抓起来杀了。
秦始皇晚年本身就很迷信，自从发生这件事之后，他就更加疑神疑鬼。迷信的秦始皇找来卜筮令，给自己算了一卦，卜筮令告诉秦始皇说他今年犯灾星，要不搬家，要不到外边去巡游，只有这样才能消灾免祸。秦始皇听了卜筮令的话，就决定到东方去巡游。
秦始皇生前共进行了五次巡游，这是他最后一次巡游，这一年他50岁。秦始皇令右丞相冯去疾留守咸阳，自己带左丞相李斯、中车府令赵高以及文武百官出去巡行。秦始皇最喜爱的小儿子胡亥请求随同出游，秦始皇应允。
秦始皇三十七年（前210），十月秦始皇从咸阳巡行江南，“十一月，行至云梦，望祀虞舜於九疑山。浮江下，观籍柯，渡海渚。过丹阳，至钱唐。临浙江，水波恶，乃西百二十里从狭中渡。上会稽，祭大禹，望于南海，而立石刻颂秦德。还过吴，从江乘渡。并海上，北至瑯邪。”
由秦始皇的行程表上可以看出，他选择秋末冬初之际离开咸阳南巡，是想要在江南度过冬天，因为是一路南行，所以季节上的变化不会给行人带来冷暖之感的差异。秦始皇这次出巡，从咸阳出发，走的是陕南的蓝田、商县、商南一线，出武关后，再沿丹水、汉水前行，十一月到达云梦，即今天的湖南洞庭湖一带。相传虞舜死后葬在云梦地区的九嶷山，成为九嶷山的山神，所以秦始皇在云梦对虞舜行遥望而祭之礼。《水经·湘水注》记载：“九疑山盘基苍梧之野，峰秀数郡之间，罗岩九举，各导一溪，岫壑负阻，异岭同势，游者疑焉，故曰九疑山。”
遥祭完虞舜后，秦始皇从云梦乘船沿长江顺流而下，登庐山。关于秦始皇登临庐山，《史记》中并无记载，但《水经·庐江水》、《太平御览》中均有记载，庐山之南有上霄石，高壁与霄汉连接，此上霄石上刻有字，有人说是当年大禹治水在此刻石记功，也有人说这是秦始皇登临庐山时的刻石。
《水经·庐江水》引《浔阳记》记载：“庐山上有三石梁，长数十丈，广不盈尺，杳然无底……秦始皇、汉武帝及太史公司马迁咸登其岩，望九江而眺钟彭焉。”
《太平御览》引《浔阳记》记载：“上霄峰在庐山东南。秦始皇登之。与霄汉相连，因名之。高处有刻名之字，大如掌背隐起焉，仅百余言。”
秦始皇自庐山下来之后，乘船继续沿长江而下，经过丹阳，到达钱塘，原本想从浙江渡水登会稽山，但“水波恶”，只好西行120里从“狭中”渡水，再登会稽山。
会稽山是钱塘江之流浦阳江与曹娥江的分水岭，为南北走向，位于今浙江省中部绍兴、嵊县、东阳间，其主峰在嵊县西北，相传大禹曾在这里大会诸侯，故名“会稽”，又传秦始皇登此山，故又名秦望山。秦始皇登上会稽山之后，命李斯撰文并手书刻石之文，“立石刻颂秦德”。
《史记·秦始皇本纪》中记载了这一刻文：
“皇帝休烈，平一宇内，德惠修长。三十有七年，亲巡天下，周览远方。遂登会稽，宣省习俗，黔首斋庄。群臣诵功，本原事迹，追首高明。秦圣临国，始定刑名，显陈旧章。初平法式，审别职任，以立恒常。六王专倍，贪戾慠猛，率众自强。暴虐恣行，负力而骄，数动甲兵。阴通间使，以事合从，行为辟方。内饰诈谋，外来侵边，遂起祸殃。义威诛之，殄熄暴悖，乱贼灭亡。圣德广密，六合之中，被泽无疆。皇帝并宇，兼听万事，远近毕清。运理群物，考验事实，各载其名。贵贱并通，善否陈前，靡有隐情。饰省宣义，有子而嫁，倍死不贞。防隔内外，禁止淫泆，男女絜诚。夫为寄猳，杀之无罪，男秉义程。妻为逃嫁，子不得母，咸化廉清。大治濯俗，天下承风，蒙被休经。皆遵度轨，和安敦勉，莫不顺令。黔首修絜，人乐同则，嘉保太平。后敬奉法，常治无极，舆舟不倾。从臣诵烈，请刻此石，光垂休铭。”
这篇刻石主要内容与其他刻石一样，都是为秦始皇歌功颂德，不过这篇刻石还增加了一部分有关整顿风俗教化的文字，主要是针对当地男女关系、婚姻形态上残留的社会遗风而说的，这段史料表明秦始皇在统一六国后，很注重少数民族地区落后社会风俗的改造。
秦始皇到达会稽山时已是正月甲戌日，又在此处逗留了一个月，之后“还过吴，从江乘渡”。这时秦始皇的南巡本该结束返回咸阳，但江南的早春二月正值风和日丽的好天气，刚游过江南的秦始皇第一次在南方度过了冬天，此时游兴正浓，因此他不想由此取道回咸阳，而且秦始皇心中还想寻访他多年来梦寐以求的仙人仙药。于是，秦始皇决定暂不回咸阳，而是沿海滨北上，来到了他阔别了八年、朝思暮想的琅琊台。
从早春的江南北上进入苏北、鲁南，胶州湾的气温要比江南低很多，季节要晚一个多月，而且海风不时吹来，这种由暖入凉的旅途方向，给秦始皇的身体带来了很大的害处。
在琅琊，九年前带了数千童男童女出海寻找仙药的徐福突然来见秦始皇。这九年来徐福音信全无，如今去觐见秦始皇也并未找到所谓的长生不老之药，但他花了这么长时间，又花了秦始皇那么多钱，他该如何向秦始皇交差呢？
徐福自知自己上次入海寻仙花费巨大，且毫无成果，而且秦始皇在公元前212年还下令坑杀儒生，既然敢再次面见秦始皇，说明徐福已经准备好了说辞来劝服秦始皇。
果然，徐福对秦始皇又编造了一套谎言，他告诉秦始皇说蓬莱仙岛的药本来是能拿回来的，但海上的大鲛鱼经常掀翻船只，伤人性命，因此难以靠近仙岛，徐福请秦始皇让他带着擅射的射手和大臣一同出海，发现大鲛鱼后射杀之，这样就能登上仙岛，拿到仙药。
秦始皇并没有立即答应徐福，但他心中觉得徐福说得合情合理。当晚，秦始皇梦见自己和海神开战，那些海神就像人一样。第二天，秦始皇立即召见随行的博士，请博士为他“占梦”。这些博士都长时间跟随在秦始皇身边，自然明白秦始皇的心意，于是告诉秦始皇说：“海神之所以不能见到，是因为有大鲛鱼的阻碍，如今皇上对神的祭祀非常周到，这样的恶神，必须立即除掉。只要除掉了恶神，善神就可以露面了。”
秦始皇见海神托梦给自己，与徐福所说的情况完全一致，便立即派人带上捕杀大鱼的用具，他本人也带着弓箭巡行于海边，准备随时射杀大鲛鱼。秦始皇带着射杀大鱼的队伍一路北上，但直到山东半岛东端的荣成，也没有看到一条大鱼。于是秦始皇下令绕过成山角，沿海滨西行，到了芝罘，终于看见一条大鱼，秦始皇亲自射杀了这条大鱼。
大鱼虽被射杀了，但海神却未与秦始皇相见。由于正值北方的寒冷时节，秦始皇又长时间沿着海边行走，因此他的身体很快就支撑不住了。在芝罘，秦始皇感到身体不适，于是没有久留，便下令取道回咸阳。
从离开咸阳开始算起，秦始皇这次巡游至此已经有八个多月了，这是他历次出巡中时间最长的一次，也是最后一次。在七月行至沙丘时，秦始皇暴病而死。
秦始皇统一六国后在位共12年，在这12年里，他前后五次外出巡游各地，北上边境，南下江南，经过了今甘肃、宁夏、内蒙古、陕西、山西、河北、河南、山东、安徽、江苏、浙江、江西、湖北、湖南、四川等15个省区，行程数万余里，这在中国两千多年的专制社会的君王中非常少见。
