中华人民共和国成立伊始，美国实施新的全球战略，力图把台湾建成美国的一个“永不沉没的航空母舰”，开始暗中支持“台独”。于是“台独”活动开始猖獗起来。
对美国的居心叵测，高瞻远瞩的毛泽东洞若观火。1958年10月6日，毛泽东亲自起草了《中华人民共和国国防部再告台湾同胞书》，明确指出：“美帝国主义成了我们共同的敌人。国民党已经不是我们的主要敌人。我们和你们还是敌对的，但这种敌对，较之民族矛盾，已经降到第二位。”
同年，毛泽东请与蒋介石和毛泽东都有很深交情的章士钊给蒋介石写了一封信。章先生在信中向蒋介石说明了毛泽东关于“联蒋抵美”的政策。信中说：毛泽东、周恩来希望用和平方式解决台湾问题，愿意与蒋介石先生再次合作，共同实现祖国统一，抵制美帝国主义把台湾从祖国分裂出去的图谋。蒋介石收到章先生的这封信后，在阳明山他的别墅里思考数日，还招来陈诚、蒋经国等高级官员一起商议多次。
到了1959年，毛泽东仍然通过各种途径，向蒋介石传递带有中国共产党对台政策内容的信息。1960年7月，毛泽东、周恩来请原来给蒋介石写过信的章士钊亲自到香港走一趟，向在香港的国民党要人转达中国共产党关于愿意与国民党和平谈判的信息。章士钊临行前，毛泽东与周恩来还专门议定了一个原则，由周恩来当面向章士钊谈清，这就是，请章先生向蒋介石透露如下意思：台湾回归祖国，实现和平统一后，中国共产党会认真考虑蒋介石及其他国民党高官的“名”和“利”两方面问题。
蒋介石在表面上并没有积极响应，但他的内心已经受到极大触动。在抵制美国分裂中国的企图反对“台独”的问题上，蒋介石和毛泽东是一致的。
1958年8月23日开始的金门炮战之后，美国并没有派军队参战，而是提出“划峡而治”，要求蒋介石从沿海岛屿撤军。毛泽东则一眼看穿这个方针是美国政府50年代初搞的“台湾自治”、“台湾地位未定论”的翻版，是美国分裂中国的新阴谋，他当即令我国与美方谈判的代表严正拒绝，并揭露了美国的阴谋。
蒋介石也对“划峡而治”方案作出了激烈反应。1958年9月19日，蒋命令台湾当局的“外长”黄少谷在“立法院”声明：美国的方案“损我权益”，我“决不承认”。杜勒斯并不死心，他在9月30日召开记者招待会，批评蒋介石：“美国以前就认为，把为数众多的部队放在金门、马祖是相当愚蠢的。”蒋介石十分气愤，他立即作出了激烈反应，马上专门接见美国记者并发表谈话，明确表示：反对从金门、马祖等沿海岛屿撤军。他还尖刻地说：我没有接受杜勒斯谈话的“义务”。
杜勒斯见蒋介石发了火，便于10月20日专程飞台与蒋会谈。会谈中，杜勒斯又一次压蒋介石接受“划峡而治”的方案，蒋介石大发雷霆，断然拒绝了杜勒斯的方案。就在杜勒斯与蒋介石会谈的当天，中华人民共和国国防部发布恢复炮击的命令。命令特别指出：“中国人的事绝不允许美国人插手，这是民族大义。”毛泽东和蒋介石的强烈反对使美国不得不放弃其“划峡而治”的方案。耐人寻味的是，在10月23日发表的蒋介石与杜勒斯的会谈公报中，蒋介石放弃了“反攻大陆”的口号。
蒋介石重拳出击打“台独”。1958年和1959年这两年，他下令大批抓捕“台独”分子，不仅把“台独”头领彭明敏等人长期关押，而且他对任何鼓吹“台独”的人都不放过，一经抓起来，长期关押。1960年4月，台湾选举各县、市长和“省议员”收到蒋介石明令：凡是鼓吹“台独”的人，不得参加选举。受日本和美国支持的“台独”头子廖文毅1960年跑到日本的横滨组织“台湾独立统一战线”，自任“总裁”。蒋介石知悉后，派员与日本政府交涉，要日本政府取缔所谓“台湾独立统一战线”。在蒋介石的强烈反对之下，廖文毅在日本搞的“台湾独立统一战线”组织始终发展不快，后来不得不移往美国活动。
毛泽东联蒋抵美反“台独”的战略取得了很好的效果。1960年5月22日，毛泽东主持中共中央政治局常委会议，研究了对台工作问题，提出了台湾宁可放在蒋氏父子手里，不可落在美国人手中的基本原则。
1963年，周恩来将中国共产党对台政策归纳为“一纲四目”。“一纲”，即台湾必须统一于中国。“四目”是：1.台湾统一于祖国后，除外交必须统一于中央外，台湾之军政大权、人事安排等悉委于蒋介石；2.台湾所有军政及经济建设一切费用不足之数，悉由中央政府拨付（其时台湾每年赤字约8亿美元）；3.台湾的社会改革可以从缓，必俟条件成熟并尊重蒋的意见，协商决定后进行；4.双方互不派特务，不做破坏对方团结之举。毛泽东还一再表示：台湾当局只要一天守住台湾，不使台湾从中国分裂出去，大陆就不改变目前的对台关系。
毛泽东提出关于台湾台湾问题的新方针后，他与周恩来通过张治中、傅作义、屈武给蒋介石写信，作了详细转达，对蒋氏父子触动很大，这也唤起了他们的民族大义。蒋氏父子生前一直坚持反对美国分裂中国的政策，坚持对“台独”实行严厉打击的高压政策，使美国及其在台湾的“台独”势力代表始终没能形成气候。
