2.端粒酶活性改变 端粒酶活性的调节与p53、bcl-2和C-myc等凋亡相关基因有关。当上述基因表达异常时，端粒酶活性发生变化，从而使细胞端粒水平发生变化。此时细胞稳定性降低，因而易发生凋亡。
3.细胞内信号传导异常 研究发现三氧化二砷进入细胞内与游离巯基结合后，选择性地激活胱天蛋白酶家庭成员。由于酶活性增高，改变了细胞内信号系统，从而诱发了细胞凋亡。另外，当三氧化二砷与细胞内抗氧化分子如胱甘肽（GSH）或相关酶结合后，导致细胞清除氧自由基、抗氧化能力下降，使超氧化物增多，从而诱发细胞凋亡。
4.阻断从mRNA到蛋白质水平的转录表达 当砷化物进入细胞后，可抑制从mRNA到蛋白质水平的转录表达，进而诱发细胞凋亡。
（四）对砷生物学作用及其机制的综合评价
砷作为一种具有多种毒性作用的元素似乎已成定论，但近几年来，许多营养学家的研究却报道了砷的许多有益作用。因此，对砷及其化合物的生物学作用进行重新定位与评价已成为热点难点课题。在传统的中医中药理论中，砷作为一种药物在慎重使用的前提下，有一定的“强身体、润肌肤、催吐豁痰”作用。近几年来现代药理学家已将三氧化三砷作为临床制剂，用于急性早幼粒细胞性白血病和某些肿瘤的治疗，其主要机制是调控了bcl-2基因表达。
综上所述，砷的毒性作用、药理作用及营养学作用均不应忽视。应加强多学科间联合协作，深入研究其毒作用机制，并慎重地外推至人类。同时应尽快制定和完善砷的环境、药品、食品卫生指标，确定人类砷暴露的安全限量，以便对砷及其化合物的生物学作用做出客观、公正的综合评价。
四、地方性砷中毒的临床表现
（一）地方性砷中毒的特异表现
砷中毒早期多表现为末梢神经炎症状主，呈四肢对称性、向心性感觉障碍，如疼温觉减退、麻木、蚁走感等。四肢肌肉疼痛、收缩无力，甚至出现抬举、行走困难。患者毛发干枯，易脆断、脱落。皮肤色素异常是慢性砷中毒的特异性体征，可出现弥漫性褐色、灰黑色斑点条纹；与此同时部分皮肤出现点状、片状、条纹状色素脱失，呈现白色斑点或片状融合。皮肤色素沉着与色素缺失多同时出现在躯干部位，以腹部（花肚皮）、背部为主，亦可出现在乳晕、眼睑、腋窝等皱褶处。皮肤角化、皲裂以手掌、脚跖部为主。四肢及臀部皮肤角化，可形成角化斑、赘生物。皮肤角化，皲裂处易形成溃疡，合并感染，甚至演变主皮肤癌。
砷化物是一种毛细血管毒物，可作用于血管壁，使之麻痹、通透性增加；亦可损伤小动脉血管内膜，使之变性、坏死、管腔狭窄、血栓形成。此种病变多发生于下肢远端脚跟部位，病人主诉脚背、脚趾发凉，颜色苍白，血管搏动减弱（或消失）。由于血供减少，脚趾疼痛明显，早期以间歇性跛行为主要再现，久之脚趾皮肤发黑、坏死（乌脚病）。失活、坏死、发黑的皮肤可部分自行脱落，或需手术切除。祖国医学将这种脚趾皮肤发黑、坏死、脱落等改变称之为“脱骨疽”。
（二）地方性砷中毒的多系统多脏器损害
1.砷对肝脏的损害 有论是急性中毒，还是慢性中毒，砷对肝脏损害都表现得十分明显。对慢性砷中毒地区人群调查发现，不明原因的肝脏肿大、肝区疼痛、肝功能异常出现的频率较高，且能排除各种肝炎病毒感染及其他理化损伤。肝功能异常多表现为谷丙转氨酶、碱性磷酸酶的升高，血清胆红素升高并伴有食欲不振、乏力、腹胀等非特异性肝病症状，酷似慢性病毒性肝炎。个别敏感个体反复发作的肝功能损伤，可发展为肝纤维化、肝硬化，出现腹水、脾大、血清蛋白代谢异常（球／白倒置）、肝性脑病。
2.砷对神经系统的损害 慢性砷中毒病人典型的末梢神经炎症状是其特异性损害指征之一。此外，患者主诉头痛、头晕、失眠、健忘、心烦、多梦、易怒、多汗、易激动等植物神经功能紊乱症状。部分患者或表现为短暂性脑缺血发作，出现阵发性黑蒙、偏盲、偏瘫、肢体麻木及多种精神异常，脑电图检查可见异常波形。分析其机制可能与砷对脑血管造成的内膜损害、血管痉挛、通透性增强、管腔变细有关。
3.砷对肾脏的损害 亚砷酸盐（As）对肾脏的损害能力远远大于砷酸盐（As+）；甲基胂和二甲基胂对肾脏的损害作用更强。砷对肾脏及其功能造成损害后，尿中可出现蛋白、白细胞、红细胞、管型、粮类等物质，严重者可出现尿量减少和血清非蛋白氮、尿素氮、肌酐等代谢废物的蓄积。24小时酚红排泄试验<；50％；同位素肾图显示肾的排泄能力下降。杨运旗等对燃煤污染所致的慢性砷中毒病人血清、尿液中β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）进行检测，发现β2-MG水平显著高于对照组人群。据此研究者提示砷能损害肾小管重吸收功能，并建议将β2-MG作为砷致肾损害的早期监测指标。病理组织学检验证实慢性砷暴露可引起肾小球肿胀、间质性肾炎、肾小管空泡变形、炎细胞浸润、肾小管萎缩等改变，严重者可使肾皮质、肾髓质广泛性坏死。
4.砷对血液系统的损害 大量的人群调查资料显示砷可对血液系统产生毒性作用，使红细胞、白细胞（特别是粒细胞）减少。慢性砷中毒病人表现出程度不同的贫血症状，多系红细胞破坏过多、血红蛋白合成减少所致。因为砷能与血红蛋白中的珠蛋白结合，从而抑制了血红素的合成。另外，当砷对肝脏等消化道器官造成损害时，可影响铁、维生素B12、叶酸等造血物质的吸收、运转、代谢等过程。
5.砷对雄性生殖系统损害 砷具有较强的生殖毒性，可引起人类少精、不育等。有研究表明砷对雄性动物血清及精浆中补体抑制活性有影响，从而间接影响精子发生、分化、成熟、获能等环节。故认为慢性砷中毒患者精子畸形、有育与此作用有关。
6.砷对心血管系统的损害 慢性砷中毒对心血管系统损害的症状和体征主要有心脏扩大、心脏杂音、心电图异常等，外周血管可出现末梢血管痉挛所致的“雷诺征”。上述症状的轻重与砷暴露剂量及时间有关，其机制尚不十分清楚。
（三）砷的致癌、致突变、致畸胎作用
无机砷的致癌作用已成定论，WHO已于20世纪80年代将其确定为致癌物。但是迄今为止，研究者尚未复制出砷致癌瘤的动物模型，故砷的致癌机制有待于进一少阐明。比较肯定的研究认为：砷可引起不同暴露种属的DNA损伤，从而在“诱发体基因突变”的基础上诱发肿瘤。人群流行病学调查资料显示，砷能引起人类的许多脏器癌瘤，其中以皮肤癌、肾癌、肝癌居多。我国台湾省研究者报道了某地井水砷含量在0.25-0.85㎎／L范围，其平均浓度为0.5㎎／L。对饮用该井水的40421名当地居民进行调查，发现皮肤癌患者428例，其患病率为10.6％。后经病理组织学检验证实，皮肤癌中表皮细胞癌居多，其后依次为鳞状细胞癌、基底细胞癌。2002年台湾的Chen等用Armistageroll多阶段模型分析了砷中毒病区居民的肾癌发病情况，当以每天摄入1ug／㎏的砷为准时，当地居民终身患肾癌的相对危险度男性为0.42‰、女性为0.48‰，且摄入无机砷与肾癌之间存在剂量-反应关系；基于上述观察，有许多研究者认为：砷的基因毒性与肿瘤生长之间有一定的剂量-反应关系；且高砷暴露比低砷暴露胸相对危险性更大。以不同方式接触不同形式的砷可诱乳腺癌、肾癌、膀胱癌、腹膜及生殖系统肿瘤、淋巴肉瘤、血管肉瘤、口腔癌、骨癌等。
有关砷及其化合物的远期效应研究，更多的是一些“以确认为目的”的短期体外筛检实验，尚未见到过哺乳动物体内长期（或短期）诱癌实验，更未见到过砷致癌瘤的成功模型。这些短期实验从不同水平、不同角度证明了砷（尤其是无机砷）具较强的致突变作用，而且具明显的剂量-反应关系。同时还阐述了砷不仅能引起基因突变、染色体畸变，还可抑制DNA节、切除修复系统中的某些酶活性。随着分子生物学手段的进步，人们已经认识到致癌与致突变之间的内在相关性，故在研究砷的致癌作用时可以认为：砷致人类癌症的内在理论基础是体细胞的遗传突变。
研究发现三氧化二砷、砷酸钠、亚砷酸钠等毒性较强的砷化物具有致畸作用。Hood等给怀孕6-12天的小白鼠一次腹腔注射砷酸钠，其剂量为45㎎／㎏，结果发现存活仔鼠具多种形态的畸形。Ferm等给怀孕第8天的金地鼠注射砷酸钠，其剂量为20㎎／㎏，使仔鼠出生后神经系统出现畸形，如脑外露等。与胚胎作用有关的研究报道还可见于砷的生殖发育毒理学领域，一些报道阐述了亲代动物（F0）暴露于砷，有仅影响第一代动物（F1），还可殃及到第二代（F2）动物。姚华等以三氧化二砷为受试物，对Wistar大鼠亲代（F0）进行染毒，其最高剂量组为1∕10LD50，并用“两代一窝”试验方法观察F1、F2两代动物的受孕率、分娩率、幼仔出生存活率、哺乳成活率、体内砷含量及免疫学指标。结果表明：砷不仅可以通过亲代胎盘组织影响F1代，还可透过F1代胎盘组织进而影响F2代。但砷对人的致畸作用如何，尚未见到人群流行病学调查报道。
（四）砷的其他毒性作用表现
研究人员曾用队列研究方法，追踪调查了446名当地无糖尿病居民，得出“人类摄入无机砷是糖尿病的致病因素”的结论。泰国研究人员用原子吸收分光光度法测了529名儿童发砷，并用WISC法测定了儿童的智商，证实慢性砷暴露可引起儿童智力低下、反应迟钝。有人用细胞划痕染料染料标记示踪技术，在荧光显微镜下观察不同浓度亚砷酸对人皮肤成纤维细胞的影响，结果发现亚砷酸可显著抑制人皮肤成纤维细胞的缝隙连接通讯。马恒之等利用细胞生物学技术探讨砷中毒发病机制，结果发现砷能引起红细胞膜损伤、红细胞免疫粘附性下降、表面电荷变化、表面C3b受体下降等；同时还发现砷中毒患者血液流变、心电图、脑电图等指标异常。
五、地方性砷中毒的预防措施与治疗原则
（一）预防措施
1.改换水源 在地下水含砷量较高的地区，可改换水源，引来水质清洁安全的地面水，以供居民饮用和灌溉农用。
2.饮水除砷 目前常用的饮水除砷技术包括：1、沉淀：水中的砷多吸附于悬浮物质，故经过沉淀可以除去一部分。自然沉淀除效果不佳，常须修建混凝沉淀池，并投加明矾、碱式氯化铝、活性化铝，硫酸铝、硫酸亚铁、硅酸等混凝剂和助凝剂。2、过滤：孟加拉国、印度等地多采用家庭自制滤水器、社区小型砂滤池等设施，收到令人鼓舞的效果。国内砷中毒流行的农村，可将沉淀过滤技术结合应用，兴建小型集中式供水设施。3、吸附：利用砷化物吸附性强这一特性，在除砷设施中放置骨炭、活性炭等吸附材料，可除去部分水中的砷。“九五”期间，国内许多科研院所致力开发研制高性能除砷吸附剂及其除砷装置，取得了可喜成绩。其中铈铁吸附剂是一种稀有元素复合吸附剂，具有吸附性强、PH适用范围广等优点，每克铈铁吸附剂在PH3-7的范围内，可吸附15.96㎎的砷，
3.限制高砷煤炭的开采使用 我国西南地区的煤烟型砷中毒病区，对于高砷煤矿采用封闭、禁采政策，从而了砷化物向环境中的排放，降低了人群外暴露水平。
4.改良炉灶以减少室内空气砷污染 在煤烟型砷中毒病区，应加强宣传教育，改变敞开式燃烧炉灶，修建烟囱加强室内通风换气，同时应把粮食、蔬菜、等食物贮藏室与厨房分开，以防止含砷污染食品。
（二）治疗原则
1.治疗末梢神经炎 选用维生素B1、肌苷、三磷酸腺苷、辅酶A等制剂，可减少砷对神经系统的损害。
2.营养支持药物 增加优质蛋白、多种维生素等营养素摄入，以提高机体抗病能力。
3.皮肤用药 用5％二巯基丙醇油膏涂抹可缓解慢性砷中毒皮肤损害。
4.二巯基丙磺酸钠 每天肌肉2.5-5.0ml，每3-5天为一疗程，应视尿砷浓变化决定用药期限。
5.10％硫代硫酸钠 如无巯基解毒剂，也可选用此药。成人每次静脉注射10-20ml，每日一次，3-5天为一疗程。
6.早期发现、处理皮肤癌 对于经久不愈的溃疡，或短期内明显增大的赘生物应作病理学检查，以便早期确认、早期处理皮肤恶变组织。
§§§第五节 地方性硒中毒
地方性硒中毒是由于土壤、饮用水、食物中含硒量过高，使机体摄入过量硒而引起的一种生物地球化学性疾病。本病以慢性中毒多见，在动物和人群中均有流行。
一、硒在自然界的分布
（一）地壳中的硒
硒是参与地壳构成的元素，主要通过火山活动而带入地表，然后通过风化过程从岩石进入土壤，并经过雨水的溶淋和土壤的浓缩在环境中重新移动和累积，故可认为人类生存环境的硒主要来自于地壳岩石。在各种岩石中火成岩和变质的海相页岩中，硒含量可达0.5-28000ug／㎏不等。含硒岩矿多是重要的工业原材料，在被开采和冶炼的过程中，硒可进入空间使之成为一种污染。
（二）土壤中的硒
全球范围内检测结果显示，土壤中硒含量的中位数为0.4㎎／㎏；并显示硒在地表土壤中的分布呈现明显的地区性差异。在地球的南北半球各呈现一条东西走向（纬线）的低硒分布带，范围基本上位于30以上的中高纬度地区，且具有不连续的特征。在我国有一条自东北向西南延伸的低硒带，土壤硒含量较低。这条低硒带包括半干旱、半湿润的东北平原、黄土高原以及干旱的塔里木盆地和准葛尔盆地。低硒带中的土壤多系棕褐土系。
硒在土壤中含量高低与形成该地区土壤的成土母岩有关，以沉积岩、页岩为母质所形成的土壤硒含量相对较高；以火成岩为母质所形成的土壤含量相对较低。土壤中的硒多以硒酸盐、亚硒酸盐、元素硒和有机硒化合物的形式存在，其中硒酸盐较易溶解，形成水溶性硒，同时也最容易被植物根系吸收利用。元素硒、碱金属硒化物、亚硒酸盐因水溶性差，易被粘土矿物胶体吸附，故很不容易被 溶解、吸收、迁移。土壤的硒含量受土壤PH值、土壤的氧化还原电位及土壤腐殖质含量等因素的影响。上述因素直接影响着硒的存在状态及向农作物、地下水等介质中迁移转化的速度，从而间接地影响着人们对硒的吸收利用。所以，在生物地球化学因素的研究领域内。对土壤中硒含量研究具有举足轻重的意义。
