到重庆后，宋美龄继续全身心投入抗日救亡活动中，一直到皖南事变前，她都比较好地坚持了团结抗日的方针，表现比较开明。
宋氏三姐妹在抗日的感召下，也捐弃前嫌走到了一起。她们在香港饭店同时公开露面，发表演说，并一起飞到重庆，共同为抗日奔走呼吁。
1941年初，皖南事变爆发后，三姐妹的关系一度趋于紧张，在蒋介石作出“今后决无剿共的军事行动”的许诺后，宋庆龄愤懑的心情才逐渐平静下来。三姐妹的关系缓和后，又再度携手，共同视察了第五陆军医院。
在宋美龄的策划筹办下，宋氏六兄弟姐妹在1942年中秋节终于聚到了一起，这是自1927年蒋介石背叛革命，宋氏六兄弟妹妹的又一次团聚，也是最后一次团聚。
宋美龄和蒋介石之间的关系在抗战中也经历了波折，由互敬互爱到失和传言四起，最终宋美龄于1944年负气出国直到抗战胜利才回到重庆。
一、初到重庆的日子
武汉失守后，重庆成为战时政治中心，宋美龄无意计较生活条件的优劣，继续全身心投入妇女指导委员会和战时儿童保育会的工作中。一直到皖南事变前，宋美龄都比较好地坚持了团结抗日的方针。
1．忙碌的“指导长”
对于“陪都”重庆，宋美龄并不陌生。1935年，蒋介石指挥国民党军追击红军时，她曾随同丈夫几度人住重庆，那时，这个城市仅仅是西南的一个重镇，以“山城”闻名。它西临有“天府之国”美誉的成都平原，东有险峻的三峡为天然屏障，嘉陵江在这里汇入长江，江水把山城隔成了楔形半岛。每年10月到来年4月，浓淡不均的雾霭总喜欢停留在这里，太阳需要很长时间才能挣脱她们的纠缠露出淡黄的面孔。虽然有时会有些抑郁，不过雾气里氤氲也增添了日本飞机轰炸的难度，让人多了几分安全感。
武汉失守后，重庆成为中国战时政治军事中心。蒋介石和宋美龄到重庆后，最初住在曾家岩附近的一所官邸，经过日机几次轰炸后，他们方搬到长江南岸的黄山别墅去住。
同婚后移居南京一样，宋美龄无意计较“陪都”环境优劣，全身心地投入她认为应该做也力所能及的事情中。
“妇指会”总部迁到重庆后，在曾家岩的求精中学设立办公场所。那时，日本侵略者为逼迫蒋介石屈服，不断派飞机对重庆进行狂轰滥炸，重庆各级学校都迁到远郊去上课，原址就让给西迁入渝的各种机关、团体使用。除了妇女指导委员会之外，求精中学门口还挂着战时儿童保育会的牌子。两个机关，一套人马，宋美龄是它们的实际负责人。因为她不仅是“妇指会”的指导长，还是中国战时儿童保育会的理事长，宋庆龄则是儿童保育会的名誉理事长。
宋美龄隔日或者天天到曾家岩“妇指会”总部来办公。由于要协助蒋介石处理很多内政外交的事务，她来的时间很不固定，有时大清早就来了，有时则下午三四点才到。常常是风风火火，处理完妇指会和儿童保育会的事就走。
“妇指会”对国统区妇女界的抗战救亡运动负有领导和协助调的职责，实际上是一个半官半民的机构，有不少来往公文需要宋美龄批阅。宋美龄虽然中文写作较慢，却有着令人吃惊的中文阅读能力，一篇冗长的文稿摆在面前，她用那美丽的眼睛三瞟两瞟，很快就能弄清文字的内容。因而，她审批公文极为迅速，厚厚一叠公文，个把小时就批完了。
一般认为，宋美龄是蒋介石的妻子，作为妇女团体的负责人。不过是挂名而已，最多也就是发发指令，批批公文。事实上，批阅公文之类的事，仅仅是她工作内容中一个微小部分。许多集会、例会，她都亲自主持，较为重要的事情，她也要亲自处理。
“妇指会”总部迁到重庆后，开办了新生活运动妇女干部第3-5期训练班和妇女高级干部训练班、指导员训练班、救护人员训练班，乡村服务人员讲习班等多种培训妇女社会活动能力的训练班。宋美龄十分重视这项工作，经常要连续几小时为一些妇女干部训练班上课，“她不能让学生们在领受她的几番教诲之前就走入社会。”
到重庆后，宋美龄依然经常与“妇指会”慰劳组的工作人员一起深入到各战区医院慰问伤兵。1939年端午节时，宋美龄亲自带队到重庆市郊慰劳军队和伤兵。到陆军总医院慰问的那一天，宋美龄同伤兵谈话，亲手给十几个伤兵换药，重新包扎或者校正绷带，从早上8点一直忙到下午两点钟。前一年“妇指会”在武汉举行救护训练班时，宋美龄参加了学习，较好地掌握了抢救、包扎、处理创伤等知识。所以，此后每次慰劳伤兵时，她总要察看伤员的伤口。当发现需要换药，或发现包扎草率、污秽时，她就立即亲自动手重新包扎，甚至彻底清洗伤口，重新上药包扎。做这些时，宋美龄动作娴熟，宛如经验丰富的医护人员。
宋美龄除了关心伤兵们的伤势和治疗外，也很关心他们的精神文化生活。有一次宋美龄带队去重庆郊区的华岩寺探望伤兵，那是个临时疗养院，当时伤兵正在饭厅吃午饭。宋美龄的到来让院方和伤兵们十分激动。慰问结束后，宋美龄一行刚走出饭厅，突然传来嘈杂打闹声，原来两个伤兵为了赌债偿还问题打起来了。伤兵疗养院内的聚赌问题引起了宋美龄的注意，她表扬了没有参赌的人，并且当众指示院长：严禁赌博，凡赌博者，予以申斥；三次申斥而不改者，取消其薪饷，逐出疗养院。以往参赌者，暂免处罚，但所有赌账一律作废。宋美龄还建议院长在疗养院多布置文艺活动设施，发展康乐活动，丰富伤兵们的文化生活。宋子文夫人张乐怡鼓励院长筹划，她表示自愿捐助所需费用。这事对宋美龄触动很大，她开始思考发起办一个像励志社性质的社团，专门为伤兵谋福利。不久，宋美龄就发起了“伤兵之友运动”，在香港都设立了分社。
“妇指会”是指导全国妇女团结抗战的民众组织，经常有妇女到“妇指会”办公的地方求见宋美龄。宋美龄认为“妇指会”的任务就是唤起民众，和民众打成一片，所以对求见的人并不拒绝。由于时间和精力有限，宋美龄不可能亲自接见每一个来求见的人，她便指示秘书一一接谈来访者，写成纪要交给她看，然后再决定是指示答复还是亲自接见。求见的人有官太太，也有普通妇女；求见的原因也各种各样，大到社会性别歧视，小到婚姻家庭。凡宋美龄亲自接见时，她都不厌其烦地帮助求见者分析原因寻找妥当的解决之道，她特别注重鼓励妇女自信自立。
由于宋美龄的特殊身份和巨大影响力，到妇指会求见的人并不只有妇女，也并不只有家庭、婚姻等私事或妇女儿童方面的问题。“妇指会”不是衙门，但是可以见到蒋夫人，而蒋夫人比衙门内的官还要有实际权力。所以，有女教师为了呼吁提高小学教师的待遇来找宋美龄，也有玩忽职守的军长为了减轻处罚来找她。宋美龄对这些形形色色的人态度不一，概括来说，大凡对社会进步有益的事她是很乐意对有关当局施加影响的。比如说，在她的呼吁下，从1940年起小学教师的薪金提高了一半。而那些来求她营私舞弊的人，一般没有什么好下场，往往是在她的怒斥下败兴而归。玩忽职守让日军偷袭马当，后又见死不救的十六军军长李韫珩去求见时，就被宋美龄大骂了一顿落荒而逃。
宋美龄有意把“妇指会”这个半官半民的机场办成民间社团的风貌，目的就在于广泛联系民众，尽可能准确地了解民情民意。她还常常甩开警：卫和侍从，只带一两个妇指会的干部到民间走走看看。宋美龄常感慨，自古执政当权者，最重要的是深人民众了解下情，因为古今中外当权者左右，总有人千方百计想封锁蒙蔽他以便摆布利用他。
1939年5月，日军对重庆的轰炸再度升级，5月3日一天一夜时间就发动了七轮空袭，5月4日日本飞机继续大施淫威，专炸闹市和人口稠密的街道。面对日机肆虐的严峻形势，宋美龄一面指示陈纳德在昆明训练中国空军，一面亲自参加救难工作。“五·四”大轰炸的那一天，宋美龄没有像往常一样回歌乐山官邸躲避空袭，而是带了两个“妇指会”里的年青人去城里视察。其间，他们两次钻大众防空洞躲避空袭，两次侥幸没有被炸，不仅受了惊吓，也吃了不少苦。第一次在一个30多米深仅两米来高，顶、壁却布满突石的防空洞饱尝被死死挤压的苦痛；第二次随民众躲进城门洞，在巨响声中昏厥，险些丧命。
不过，他们的冒险收获还是不小的，宋美龄不仅亲自感受了民众防空洞是何等简陋，而且亲眼目瞄了部分消防队员的土匪行径。在一个炸弹命中的简易防空洞附近，他们看见一些消防队员只顾从死人身上收索钱财手饰，根本没有心思扑火救人。
“五·四”大轰炸，重庆死伤数以千计，大众防空工作中存在的许多问题暴露无遗，引起了各方人士关注，宋美龄也把亲自收集的材料告诉蒋介石。不久，国民政府对防空司令部严加整顿，还拨出专款，在山城的石脊骨里面，从东而西，挖了一个长达十里的防空大遂道，供老百姓躲蔽日军空袭。
除了去“妇指会”上班工作，宋美龄还要协助蒋介石处理一些内政外交的要事。她白天忙碌，晚上也常工作到12点钟，这样宋美龄在重琼前后共呆了五年多的时间。美国人罗比·尤恩林在《宋氏三姐妹》一书中这样评说宋美龄的变化：
在重庆，性情急躁的美龄学会了忍耐工夫，或者至少是表现出善于忍耐的样子。在蒋氏夫妇家中受到接见的外国官员和记者，对女主人的镇静感到惊讶。在日本飞机轰炸时，她能沉着地倒茶而不溅出一滴；或者在指引客人进入防空洞时，她谈话的声调还是像平时那样从容不迫、应对有致。
2．团结至上
“妇指会”和“儿童保育会”是各界妇女合作开展抗日救亡工作的统一战线组织，由于政治见解不同，组织内部在合作的过程中也存在一些磨擦。不过，总体看来，在皖南事变以前的几年时间里，宋美龄一直比较重视团结御侮的问题，表现比较开明。
“救国会”七君子之一的史良，在“妇指会”里担任联络委员会主任和宣传组长，她同宋美龄接触较多，两人关系也比较好。史良认为，宋美龄接受了西方民主思想熏陶，“不像蒋介石那么法西斯”，对抗日民族统一战线“也较诚恳”，“胸襟也比较开阔”，对部下也很宽厚，但是多疑，经常花样百出考察部下。张紫葛著述的《在宋美龄身边的日子》一书中就记载了宋美龄从背景、人品、能力等多方面对他明察暗访的事。
1939年1月，国民党召开五届五中全会，虽然提出仍要“坚持抗战到底”，却把相当精力转向对付共产党。会上确定了“溶共、防共、限共、反共”的方针，设立“防共委员会”，通过了《限制异党活动办法》。此后，这些不和谐的声音也在“妇指会”里产生回响，特别是一般工作人员中，偶有大的意见分歧，便指责别人是“共党分子”，犹如异类。宋美龄虽然也对共产党心存戒意，却秉承“兄弟阋于墙外御其侮”的古训，以开明的态度调处内部意见分歧和矛盾，比较好地坚持了团结抗日的方针。
1939年4月，“妇指会”迁渝后办的第一期妇女干部训练班毕业，宋美龄打算举行隆重的毕业典礼，最后同中央训练团的一期党政训练班毕业典礼合并举行，蒋介石亲临现场检阅了学员的军训情况并致训词。妇女干训班学员在当天的毕业典礼上表现出色，得到宋美龄热情洋溢的表彰。
没想到，学员中都为宋美龄引以为豪的毕业典礼的意义发生了强烈争论，吵得一塌糊涂。几位大胆的学员提出，隆重的毕业典礼劳民伤财，对抗战毫无意义，而指导长竟把这夸大成“为全国妇女争了光”，极为荒唐。她们还认为，绝不能说男女在完成任何历史任命方面都一模一样，不承认性别差异这个客观事实，将会强妇女之所难，等于坑害妇女。而且，在当代中国谈“妇女平等”无异于掩耳盗铃，“我们指导长如果不是第一夫人，能够当得上指导长吗？”这些尖锐的批评自然遭到反对者强烈的驳斥，针锋相对谁也不甘势弱时，反对者便拿出了当时政治环境中的“杀手锏”，指责持批评意见的人是“赤色分子”是“共产党”。
宋美龄并没有因为那些尖锐的批评而生气，她赞扬了双方为了探讨事理坦率自言，提议各人保留自己的意见，在以后的生活、工作中继续研究。宋美龄强调只有汉奸言行是必须立即铲除的，双方争论的几个问题都同汉奸言行风马牛不相及，应该讲民主自由。
学员中的争论平息之后，做助手的留美同学陈纪彝提醒宋美龄，恐怕那几个批评者有政治背景，并问她是否放弃反共了。宋美龄轻松地表示，只要不是汉奸就不用多生枝节。她告诉陈自己绝不放弃反共，但现在是中华民族生死攸关的时刻，抗日战争压倒一切，信仰之争必须暂时不管。“日本侵略者在南京的令人发指的暴行，问过谁是共产党谁是国民党，谁信仰什么主义吗？什么也不问，只要是中国人，他们就肆意奸淫掳掠，残暴屠杀。事情不是清清楚楚的吗？”
据张紫葛《在宋美龄身边的日子》一书记载，关于信仰和党派之争，宋美龄和陈纪彝还有一段讨论。当时邓颖超也在“妇指会”工作，同史良关系很好。陈纪彝同她俩都有工作往来，虽然因信仰分歧都没什么好感，但相较而言，宁可同邓颖超打交道，也不愿同史良周旋。陈纪彝认为史良麻烦，感叹“阎王好见，小鬼难缠”。
宋美龄立刻纠正道：“史良并不是小鬼，邓颖超更非阎王。我一向认为，政治、宗教，都该信仰自由，不能把信仰和人性混淆。我们反对异党异教分子，只是信仰上的冰炭不容。但不能因为信仰相反，就轻视人家的人格，抹煞人家人性上的真善美之点。”她认为史良是个老好人，并不坏。
陈纪彝若有所思，又问党派之争该如何解决。“像美国那样，全民投票选举，谁当选了谁任总统，谁执政。”宋美龄不加思索地回答。
宋美龄从小在美国接受教育，对美国的民主政治是十分推崇的。1942年5月，宋美龄曾发表了一篇文章题为《新中国的出现》，明确提出了实行民主政治的主张：
我以为民主政治的意义就是代议政治。而“代议”这个字眼，我以为是代表人民坚定不移的意义，而与一般政客的那种毫不负责、煽惑人心的口号迥然不同。此外在一个真正的民主国家中，少数党是不能不顾到的。我反对任何一种仅让一个政党永久享有绝对权力的制度。这种制度可说是对真正民主政治的否定；民主政治是必须有自由思想和进步的，可是一党制度就没有这两个要件。只要是少数党的行动无悖于国家的利益及安全，那么它是应该得到思想与行动的自由的。
