东吴孙权占领了荆州，破坏了刘备的隆中战略，使刘备不具备统一的条件，刘备若想灭曹魏或者灭孙吴，依照《隆中对》来说，他都必须夺回荆州，否则他只能依靠蜀道难割据一方。刘备无论是为了自己的帝业，还是报国仇家恨，他都必须夺回荆州，但是由于他过于急切的想夺回荆州，在蜀国没有做好准备的情况下，刘备就匆忙发兵了。
双方有几次交锋，都有胜负，后来陆逊采取防守的战略，坚守不出。这一战略打乱了刘备速战速决的计划。因为蜀国位于丘陵一间，运粮十分不方便，再加上当时的天气十分闷热，这使蜀军十分低落。于是刘备命令士兵助手与树林茂密之处。并且将营地连看驻守，陆逊认为发动袭击的机会已经来迎。就发动了，火烧连营700里，打败蜀军接触了蜀军对威胁。
公元208年赤壁之战以后，辖有长江南北八郡的战略要地荆州为曹操、刘备、孙权三方所瓜分。曹操占据南阳和江夏北部，孙权据有南郡和江夏南部，刘备则夺取了长沙、武陵、零陵、桂阳四郡。公元210年，在刘备的请求和鲁肃的规劝之下，孙权又把位于长江北岸的战略要地借给了刘备。这样一来，刘备实际上就基本控制了荆州。不久，刘备又先后夺取了益州和汉中，历史上魏、吴、蜀三国鼎立的局面就这样形成了。汉中和荆州是蜀汉的两个战略基地，从汉中可以北出潼关，攻打洛阳；从荆州北上可以经襄阳攻打许昌，东下则可以直捣吴国的腹地，使蜀汉处于进可以攻，退可以守的有利地位。
处于长江中、下游的东吴政权，面对刘备势力的迅速发展，深感不安。只是由于当时双方合力抗曹尚是共同的战略目标，这一矛盾才暂时未曾激化。到了公元211年，孙权占据交州（今广东、广西）后，力量进一步扩大；而当时曹操正忙于兼并关中马超、韩遂势力，稳定后方，无暇南顾。孙权便趁这个机会向刘备索还荆州，而刘备则以“须得凉州，当以荆州相与”为藉口拒绝归还。两国矛盾日趋尖锐，曾一度以兵戎相见。最后虽然达成了平分荆州的协议：以湘水为界，孙权占有江夏、长沙、桂阳，刘备据有南郡、武陵、零陵，但是两国间的矛盾并未真正消除。
公元219年，孙权乘蜀汉荆州守将关羽率军北攻襄阳、樊城，与曹魏大军激战不已，造成后方空虚之际，派遣大将吕蒙“白衣渡江”，袭占关羽的后方基地江陵。关羽闻讯后仓猝率军回救，结果兵败被杀，孙权遂占有了整个荆州。这样一来，孙、刘矛盾便全面激化，最终导致了夷陵之战。
公元221年，刘备在成都称帝，国号汉，史称蜀汉，年号章武。一个月后，刘备决定大举攻吴，企图为关羽报仇，夺回荆州。魏文帝曹丕见到孙刘联盟内部分化瓦解，不胜高兴，并乘机煽风点火，多方寻找机会以加剧吴蜀之间的矛盾冲突，好坐收渔人之利。蜀汉方面诸葛亮、赵云等绝大多数大臣、将领都看到了大举攻吴对蜀不利，因此再三规谏刘备不要出兵攻吴。但是，正在气头上的刘备丝毫也听不进这些意见。至于孙权方面，在夺得了荆州之后，为了巩固既得利益，也不愿再加剧吴蜀之间的冲突，曾两次遣使主动向刘备求和，但均为刘备所断然拒绝。东吴南郡太守诸葛谨（诸葛亮之兄）也曾给刘备写信，向他陈说利害，希望刘备停止攻吴行动，刘备同样置之不理。
公元221年7月，刘备亲率蜀汉军队十多万人，对吴国发动了大规模的战争。当时，两国的国界已西移到巫山附近，长江三峡成为两国之间的主要通道。刘备派遣将军吴班、冯习率领4万多人为先头部队，夺取峡口，攻入吴境，在巫地（今湖北巴东）击破吴军李异、刘阿部，占领秭归。为了防范曹魏乘机袭击，刘备派镇北将军黄权驻扎在长江北岸，又派侍中马良到武陵活动，争取当地部族首领沙摩柯起兵协同蜀汉大军作战。
孙权在面临蜀军战略进攻的情况下，奋起应战。他任命右护军、镇西将军陆逊为大都督，统率朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等部共五万人开赴前线，抵御蜀军；同时又遣使向曹丕称臣修好，以避免两线作战。
陆逊上任后，通过对双方兵力、士气以及地形诸条件的仔细分析，指出刘备兵势强大，居高守险，锐气正盛，求胜心切，吴军应暂时避开蜀军的锋芒，再伺机破敌，耐心说服了吴军诸将放弃立即决战的要求。果断地实施战略退却，一直后撤到夷道（今湖北宜都）、猇亭（今湖北宜都北古老背）一线。然后在那里停止退却，转入防御，遏制蜀军的继续进兵。并集中兵力，准备相机决战。这样，吴军完全退出了高山峻岭地带，把兵力难以展开的数百里长的山地留给了蜀军。
公元222年正月，蜀汉吴班、陈式的水军进入夷陵地区，屯兵长江两岸。二月，刘备亲率主力从秭归进抵猇亭，建立了大本营。这时，蜀军已深入吴境二三百公里，由于开始遭到吴军的扼阻抵御，其东进的势头停顿了下来。在吴军扼守要地、坚不出战的情况下，蜀军不得已乃在巫峡、建平（今四川巫山北）至夷陵一线数百里地上设立了几十个营寨。为了调动陆逊出战，刘备遣前部督张南率部分兵力围攻驻守夷道的孙桓。孙桓是孙权的侄儿，所以吴军诸将纷纷要求出兵救援，但陆逊深知孙桓素得士众之心，夷道城坚粮足，坚决拒绝了分兵援助夷道的建议，避免了分散和过早地消耗兵力的行为。
从正月到六月，两军仍然相持不决。刘备为了迅速同吴军进行决战，曾频繁派人到阵前辱骂挑战，但是陆逊均沉住气不予理睬。后来刘备又派遣吴班率数千人在平地立营，另外又在山谷中埋伏了8千人马，企图引诱吴军出战，伺机加以聚歼。但是此计依然未能得逞。陆逊坚守不战，破坏了刘备倚恃优势兵力企求速战速决的战略意图。蜀军将士逐渐斗志涣散松懈，失去了主动优势地位。六月的江南，正值酷暑时节，暑气逼人，蜀军将士不胜其苦。刘备无可奈何，只好将水军舍舟转移到陆地上，把军营设于深山密林里，依傍溪涧，屯兵休整，准备等待到秋后再发动进攻。由于蜀军是处于吴境二三百公里的崎岖山道上，远离后方，故后勤保障多有困难，且加上刘备百里连营、兵力分散，从而为陆逊实施战略反击提供了可乘之机。
蜀军士气沮丧并已放弃了水陆并进、夹击吴军的作战方针，陆逊认为战略反攻的时机业已成熟。为此他上书吴王孙权说：交战之初，所顾虑的是蜀军水陆并进、夹江直下。现在蜀军舍舟就陆、处处结营，从其部署来看，不会有什么变化。这样就有了可乘之机，击破蜀军，当无困难。孙权当即批准了陆逊这一由防御转入反攻的作战计划。陆逊在进行大规模反攻的前夕，先派遣小部队进行了一次试探性的进攻。这次进攻虽未能奏效，但却使陆逊从中寻找到了破敌之法--火攻蜀军连营的作战方法。因为当时江南正是炎夏季节，气候闷热，而蜀军的营寨都是由木栅所筑成，其周围又全是树林、茅草，一旦起火，就会烧成一片。
决战开始后，陆逊即命令吴军士卒各持茅草一把，乘夜突袭蜀军营寨，顺风放火。顿时间火势猛烈，蜀军大乱。陆逊乘势发起反攻，迫使蜀军西退。吴将朱然率军5000首先突破蜀军前锋，猛插到蜀军的后部，与韩当所部进围蜀军于涿乡（今湖北宜昌西），切断了蜀军的退路。潘璋所部猛攻蜀军冯习部，大破之。诸葛瑾、骆统、周胤诸部配合陆逊的主力在猇亭向蜀军发起攻击。守御夷道的孙桓部也主动出击、投入战斗。吴军进展顺利，很快就攻破蜀军营寨40余座，并且用水军截断了蜀军长江两岸的联系。蜀军将领张南、冯习及土著部族首领沙摩柯等阵亡，杜路、刘宁等卸甲投降。刘备见全线崩溃，逃往夷陵西北马鞍山，命蜀军环山据险自卫。陆逊集中兵力，四面围攻，又歼灭蜀军数万之众。至此，蜀军溃不成军，大部死伤和逃散，车、船和其他军用物资丧失殆尽。刘备乘夜突围逃遁，行至石门山（今湖北巴东东北），被吴将孙桓部追逼，几乎被擒，后卫将军傅彤等被杀。后依赖驿站人员焚烧溃兵所弃的装备堵塞山道，才得以摆脱追兵，逃入永安城中（又叫白帝城，今四川奉节东）。这时，蜀军镇北将军黄权所部正在江北防御魏军。刘备败退后，黄权的归路为吴军所截断，不得已于八月率众向曹魏投降。
刘备逃到白帝城后，吴将潘璋、徐盛等人都主张乘胜追击，扩大战果。陆逊顾忌曹魏方面乘机浑水摸鱼、袭击后方，遂停止追击，主动撤兵。九月，曹魏果然攻吴，但因陆逊早有准备，魏军终于无功而返。次年四月，刘备恼羞于夷陵惨败，一病不起，亡故于白帝城。夷陵之战就这样结束了。
夷陵之战是刘备的最后一战，接近10万大军兵力，却大败于东吴陆逊。应该说这是真正确立三国三足鼎立的一战：吴国占据荆州，蜀汉保有西川，蜀吴联盟的削弱也减少了进入休养生息期（正处于曹操逝世曹丕称帝时期）的魏国受到的军事压力，基本确定了三方此后数十年的版图。蜀汉完全失去了军事要地荆州（汉中和荆州是蜀汉的两个战略基地，从汉中可以北出潼关，攻打洛阳；从荆州北上可以经襄阳攻打许昌，东下则可以直捣吴国的腹地，使蜀汉处于对魏吴均进可以攻，退可以守的有利地位），参战兵力大半战死或投降，众多将领谋士战死投降，国力损失巨大，进一步削弱了蜀吴联盟，这些也间接造成了之后诸葛亮和魏国纠缠数十年却总无功而回的局面，“出师未捷身先死”。夷陵之战大败与刘备的战术错误有很大关系，更是他人生最大的战略错误。“喜怒不形于色”的枭雄刘备又这么会出现这样的巨大战略错误呢？而且是不顾其最信任的诸葛亮赵云等旧臣的反对下发动这夷陵之战。
夷陵之战中，陆逊善于正确分析敌情，大胆后退诱敌，集中兵力，后发制人，击其疲惫，巧用火攻，终于以五万劣势的吴军一举击败兵力占有优势的蜀军，创造了由防御转入反攻的成功战例，体现了高超的指挥艺术和军事才能，表明他不愧为一位杰出的军事统帅。至于刘备的失败，也不是偶然的。他“以怒兴师”，恃强冒进，犯了兵家之大忌。在具体作战指导上，他又不察地利，将军队带入难以展开的二、三百公里的崎岖山道之中；同时在吴军的顽强抵御面前，又不知道及时改变作战部署，而采取了错误的无重点处处结营的办法，终于陷入被动，导致悲惨的失败，自食“覆军杀将”的恶果，令人不胜感慨。
夷陵之战对于三国鼎立的局面也有很大的影响。对蜀汉来说，它大损国力，基本上毁灭了当年诸葛亮隆中对策时制定的宏伟战略蓝图。对东吴来说，虽然打赢了战争，但是却进一步损害了吴、蜀关系，从战略上看，亦打破了孙刘两家联合抗曹的可能，给日后吴蜀两国的先后覆灭埋下了伏笔。
