210年，孙权命步骘为交州刺史，步骘率一千人南下，杀了反叛的苍梧太守吴巨，东吴的势力大增。
孙权把都城自镇江搬到千秭陵，修筑石头城，改称建业（南京）。当时，孙权在通向巢湖的濡须口设立夹水坞，防止曹操顺江南下。
213年春，曹军攻打濡须口。曹军人多势众，攻下吴军在长江西南的大营，生擒东吴都督公孙阳。孙权率七万大军前去复仇，俘虏三千人，曹军淹死几千人。水上作战对曹军十分不利，曹操下令坚守营垒。双方相持了一个多月。这时春雨不断，不利于征战，孙权写信给曹操说："春水方生，公宜速去。"曹操笑道："孙权说的是真的。"便趁机北返。
215年八月，孙权趁曹操攻打张鲁的机会，调遣十万军队，围住了合肥。张辽、李典、乐进皆是曹操的猛将，仅有七千守军，但他们趁吴军立足未稳，连夜招募敢死队八百人。
第二天天刚亮，张辽率敢死队冲进孙权军营。张辽从早晨杀到中午，吴军士气大减。
孙权围合肥十几天没有取胜，便率军撤回。
孙权与曹操多次征战，双方一直打成平手。后来，孙权和刘备因争夺荆州而矛盾激化，孙权为了避免腹背受敌，于217年春向曹操讲和。曹操知道难以平定江东，同意双方和解。
214年，孙权见刘备羽翼丰满，命诸葛瑾向刘备索要荆州。刘备说："我正在夺凉州，等得到凉州，一定把荆州还给吴国。"孙权大怒，设置长沙、零陵、什刚三郡长官，前去接管。荆州守将关羽把他们遣散回来了。
孙权派吕蒙、鲁肃等率军攻打荆州。吴军攻下三郡，刘备立即从益州领兵攻下公安，两军大有决一死战之势。曹军趁机入侵汉中，刘备担心益州的安危，遣使者向孙权求和。双方瓜分了荆州，长沙、江夏、桂阳属孙权，南郡、零陵、武陵属刘备。
此后，孙权暗中命吕蒙伺机攻打荆州。
一次，关羽攻打曹军坚守的襄阳。孙权得知荆州兵力不足，忙亲率大军，顺江而上。孙权命吕蒙为先锋，直捣关羽军队的后方。吕蒙把精兵藏在船舱里，用白衣人摇橹撑篙，假称是商人，关羽的沿江部队未加戒备。
夜晚，船中精兵秘密上岸，把守江士卒俘虏，后来，吕蒙大军星夜疾行，向荆州进发，关羽仍不知情。待吴军来到南郡，刘备的南郡城守将糜芳、傅士仁等因供襄樊军资不力而多次受关羽的怒斥，关羽还说回军以后要惩办二人，二人于是接受了吕蒙的诱降。
关羽听说南郡被孙权攻下，连忙撤襄樊之围，率军南下。半路上，关羽几次派使者去吕蒙那里询问。使者来到城里，吕蒙重重有赏，关羽军将家属看到使者，纷纷打听亲人的情况，托使者捎家信。使者回到关羽那里后，被将士们围住问长问短。众将士看了家书，见吕蒙照顾其家属远胜于关羽，纷纷逃回家乡。
关羽见大势已去，率残部进驻麦城。孙权派人诱降，关羽佯装投降，趁夜率十几骑逃跑。孙权派朱然、潘璋等将堵住关羽的逃路，把关羽和其子关平生擒。孙权不想杀关羽，众人都认为应该杀了关羽。孙权于是下令处死关羽父子。
