经过多年与匈奴的战争，汉朝已经控制河西走廊，正在积极进行汉武帝时对匈奴最大规模的一次战役。几年来，汉武帝多次向张骞询问大夏等地情况，张骞着重介绍了乌孙到伊犁河畔后已经与匈奴发生矛盾的具体情况，建议招乌孙东返敦煌一带，跟汉共同抵抗匈奴。这就是“断匈奴右臂”的著名战略。同时，张骞也着重提出应该与西域各族加强友好往来。这些意见得到了汉武帝的采纳。
张骞第一次出使西域时了解到，乌孙与大月氏原本都是居住在祁连、敦煌一带的小国。月氏曾攻杀乌孙国王。后来乌孙国王的儿子昆莫得到匈奴的支持，恢复国土，并率军追击已西迁于“塞人”土地的月氏，迫使月氏更西徙大夏。乌孙据有其地，又兼并邻近小国，势力日益强盛，对匈奴也就不大顺从了。匈奴单于曾遣兵讨伐，但反为昆莫所败。此后，乌孙名义上虽然还附属于匈奴，事实上已成为西域的一个独立强国。张骞分析当时的西域形势，认为西域只有乌孙是可以同匈奴抗衡的力量；乌孙如能同汉朝合作，葱岭以西的大宛、康居、月氏和大夏等国，定会望风归顺。所以，当汉武帝征询张骞的意见时，张骞提出了联合乌孙，进一步打通西域，孤立匈奴的建议。汉武帝很快接受了张骞的意见，任命张骞为中郎将，派遣他第二次出使西域。
张骞于元狩四年（前119年）出发。这时河西走廊已畅通无阻。张骞率领一个由三百人组成的庞大使团，每人各备两匹马，分别作乘骑和驼载工具，牛羊万计，携带巨量的黄金、钱币和丝织品，浩浩荡荡向西行进。不久，顺利到达乌孙。
张骞率领300人组成的使团，每人备两匹马，带牛羊万头，金帛货物价值“数千巨万”，游说乌孙王昆莫说明来意，提议乌孙能和汉朝缔结同盟，共击匈奴。并且表示，为了酬谢，汉朝愿意做到如下三点：第一，汉朝送还乌孙东部的故地；第二，遣嫁汉公主为乌孙国王夫人；第三；两国结为昆弟。
当时昆莫已年高气衰，对汉朝的国势又不够了解，加之内部意见不一，未敢应允两国结盟共击匈奴。但表示十分愿意同汉朝建立友好的关系。
张骞看到同乌孙的交涉，暂时无法获得圆满的结果，即派遣副使们持节分别去大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒等国，代表汉朝同这些国家建立直接的友好往来和外交关系，以进一步扩大汉朝在葱岭以西的影响。当时西域各国都已了解汉朝为一大国，汉使所到之处，无不受到热烈欢迎。据说，当汉使达安息时，安息国王曾派大臣率二万骑到距离都城数千里的东部边界迎接，中间经过的数十座城市，夹道欢迎和围观汉使的群众，络绎不绝。从此，汉与西域的交通建立起来。
公元前115年，张骞回到汉朝后，拜为大行令，第二年死去。他死后，葬于故乡。
张骞虽死，功业永存。大汉同西域的关系更一步发展。
公元前105年，乌孙王以良马千匹为聘礼向汉求和亲，武帝把江都公主细君嫁给乌孙王。细君死后，汉又以楚王戊孙女解忧公主嫁给乌孙王。解忧的侍者冯镣深知诗文事理，做为公主使者常持汉节行赏赐于诸国，深得尊敬和信任，被称为冯夫人。由于她的活动，巩固和发展了汉同乌孙的关系。公元前60年，匈奴内部分裂，日逐王先贤掸率人降汉，匈奴对西域的控制瓦解。汉宣帝任命卫司马郑吉为西域都护，驻守在乌垒城（位于今新疆轮台东），这是汉朝在葱岭以东，今巴尔喀什湖以南的广大地区正式设置行政机构的开端。
自从张骞第一次出使西域各国，向汉武帝报告关于西域的详细形势后，汉朝对控制西域的目的由最早的制御匈奴，变成了“广地万里，重九译，威德遍于四海”的强烈愿望。为了促进西域与长安的交流，汉武帝招募了大量身份低微的商人，利用政府配给的货物，到西域各国经商。这些具有冒险精神的商人中大部分成为富商巨贾，从而吸引了更多人从事丝绸之路上的贸易活动，极大地推动了中原与西域之间的物质文化交流，同时汉朝在收取关税方面取得了巨大利润。出于对匈奴不断骚扰与丝路上强盗横行的状况考虑，加强对西域的控制，汉宣帝神爵二年（公元前60年），设立了汉朝对西域的直接管辖机构——西域都护府。以汉朝在西域设立官员为标志，丝绸之路这条东西方交流之路开始进入繁荣的时代。
张骞出使西域，打破了由于匈奴强盛所造成的中原地区与西域的隔绝状态。在张骞通西域之前，西北游牧民族和绿州居民已经在开辟绿州之间的交通。由匈奴强盛而引发的大月氏、乌孙和塞人的西迁，其主要路线正是在绿州之路上。但是由于匈奴对西域的控制，阻塞了汉朝与西域的交往，隔绝了中原与西北各民族的联系。张骞出使西域后，“西北国始通于汉”，从而沟通了西域与汉朝的联系，重新打开了由于匈奴的兴起而造成的中原与西域的隔绝状态，故《史记·大宛传》有“凿空”之说。
张骞出使西域促进了以丝绸贸易为代表的中西之间的物质文化交流。张骞第一次出使大月氏，虽然没有达到拉拢大月氏夹击匈奴的目的，但获得不少有关西域各国的知识，了解到西域各国都“利汉财物”，这为此后发展贸易关系打下了基础。张骞第二次出使西域，虽然主要是为了拉拢乌孙，“断匈奴右臂”，但其目的已经不如此单纯。他随行带那么多副使，而且派副使去大宛、康居、大夏、安息、身毒等国，不存在夹击匈奴的问题。因此我们认为他第二次出使西域，除了谋求与乌孙建立反匈联盟的动机之外，招西域诸国以为外臣，发展与西域各国的交往和经贸关系也是其重要目的。张骞出使西域之后，了解到西域各国对中国产品，特别是丝绸的喜爱和渴求，同时也了解到中国所需要的西域各国的一些物产，汉与西域的贸易随之出现了前所未有的兴盛局面。
张骞及其副使交通西域诸国，将沟通欧亚大陆、以丝绸贸易为代表的中西商道连接起来，为发展此后的国际贸易起了极大的推动作用。此后在漫长的历史时期都成为中西交通的主要商路。这条路线是从长安出发，经河西走廊至新疆地区，越葱岭进入中亚地区，经今克什米尔、巴基斯坦、阿富汗、伊朗、伊拉克、叙利亚、土耳其，从而和地中海沿岸国家和地区进行交通。同时在丝路东端的长安和西端的罗马又向其周围扩散和辐射，从而将欧亚非三大洲各文明中心和商贸中心联接起来。
张骞及其他汉使在出使途中向西域各国传播了汉朝的信息，返汉后则向朝廷介绍了西域各国的政治状况和风物民俗，从而加深了汉族人民和西域各族人民的相互了解，扩大了汉朝对西域的认识。
史载，张骞“为人强力，宽大信人”，即具有坚韧不拔、心胸开阔，并能以信义待人的优良品质。这正是张骞之所以能战胜各种难以想象的危难，获取事业成功的一个重要因素。但如同历史上一切伟大人物一样，要演导出威武雄壮的戏剧，还得具有一定的历史条件和舞台，而雄才大略的汉武帝、强盛的汉帝国正好为他提供了这个理想的舞台。这就是所谓的“时势造英雄”。
张骞所在的时代，人才辈出，群星璀璨。我们看了张骞的故事，不能不感叹我们的先民，他们是多么的坚忍不拔，他们的精神力量是多么强大！正是这种精神，使伟大的中华民族生生不息！
