1543年嘉靖二十二年俺答屡入塞侵扰。1546年嘉靖二十五年俺答自河套进犯延安、庆阳等地，杀掠甚众。首辅夏盲、总督曾铣力主收复河套。1547年嘉靖二十六年曾铣率兵出塞击鞑靼，获胜。1548年嘉请二十七年家大计。夏言、曾铣被杀害。严嵩夺得首辅地位。1550年嘉靖二十九年俺答大举入寇，围攻北京。北京戒严，召各镇勤王。俺答掳掠人畜金帛，满载而去，是为“瘐戌之变”。兵部尚书丁汝夔被诛。1552年嘉靖三十一年倭寇大举骚浙江备倭。1553年嘉靖三十二年俺答入寇。王直勾倭掠江浙。1554年嘉靖三十三年倭寇骚扰江、浙等地，南京兵部尚书张经总督军务讨倭。1555年嘉靖三十四年张经，俞大猷败倭寇于浙江王江泾。张经因严嵩党羽赵文华陷害。被逮下狱，遇害。1556年嘉靖三十五年胡宗宪破倭于乍浦，擒杀徐海。1557年嘉靖三十六年葡萄牙殖民者私自扩大在澳门的居住地，筑炮台，建城垣，设官管理。明朝仅向其收取租金。1559年嘉靖三十八年倭寇犯通州、福州、淮安等地。清太祖努尔哈赤生。1561年嘉靖四十年戚继光大破倭寇于台州。1562年嘉靖四十一年浙东倭患平息。倭寇大举侵扰福建，戚继光入闽抗倭。严嵩败，子严世蕃谪戍。重录《永乐大典》。1563年熹靖四十二年俞大猷、戚继光大败倭寇于福建。1564年嘉靖四十三年戚继光破倭于仙游，福建倭患平息。倭犯广东。1565年嘉靖四十四年戚继光、俞大严合歼广东残倭，沿海倭乱基本平定。严世蕃伏诛。1566年嘉靖四十五年世宗卒，子裕王朱载后继位，是为穆宗。海瑞上《治安疏》。1567年隆庆元年张居正入阁预机务。俺答犯大同，掠交城、文水。鞑靼土蛮部犯蓟镇，掠昌黎、卢龙、滦河，京师成严。调谭纶、戚继光北上防边。1570年隆庆四年俺答孙把汉那吉降明。俺答遣使请封贡。
1571年隆庆五年明朝封俺答为顺义王，开设贡市，北面及西北边境暂宁。1572年隆庆六年稳宗卒，皇太子朱翊钧继位，是为神宗。高拱罢，张居正晋升为内阁首辅。1575年万历三年黄河决高邮、砀山。西班牙殖民者自马尼拉来中国，袭用吕宋名号与中国通商。1576年万历四年黄河决崔镇。1577年万历五年张居正丁父忧，“夺情”留位，朝臣有纠劾者多被杖责，谪戍1578年万历六年张居正起用潘季训治河。丈量天下田亩，限三载竣事。李明珍《本草纲目》修成。1580年万历八年黄、淮二河治理工程完成。耶稣会士、意大利人罗明坚到扬州。1581年万历九年裁各省冗官，核徭赋，汰诸司冒滥冗费。通令全国行“一条鞭法”。1582年万历十年张居正卒。耶稣会士，意大利人利玛窦到中国，吴承恩卒。1583年万历十一年追夺张居正官阶。凡张居正所举用的官员，斥削殆尽。努尔哈赤以父祖仇起兵攻尼堪外兰。明使努尔哈赤袭都指挥使。1584年万历十二年籍没张居正家，榜其罪于天下，家属戌边。1585年万历十三年四川建武所兵变。海瑞复官。1588年万历十六年努尔哈赤统一建州五部。1589年万历十七年刘汝国在太湖等地起义，遭镇压，失败。自过年始，神宗不上朝。明朝晋封努尔哈赤为都督佥事。1590年万历十八年群臣请立太子，“争国本”事起。1592年万历二十年宁夏致仁副总兵哮拜反，讨平之，倭寇朝鲜，兵部右侍郎宋应昌经略备倭军务，李如松为总兵官，率兵援朝鲜。1593年万历二十一年李如松战倭于明鲜平壤，克之；进攻王京，败于碧蹄馆，倭弃王京遁。召宋应昌、李如松还。努尔哈赤击败叶赫等九部联军。李时珍卒。1594年万历二十二年山东、河南、徐、淮等地遭灾人民纷纷起义。1595年万历二十三年明朝封努尔哈赤为龙虎将军。明遣使往日本，封平秀吉为日本国王。1596年万历二十四年遗宦官分赴各地开矿、榷税。平秀吉不受封，复侵朝鲜。1597年万历二十五年任麻贵为总兵、杨镐为经略、邢玢为总督，援朝抗倭。四川亳州宣慰司使杨应龙反，掠合江、綦江。1598年万历二十六年援朝诸将败倭，朝鲜平。1599年万历二十七年临清民变，焚税使马堂官署。杀其参随三十四人。武昌、汉阳民变，击伤税使陈奉。杨应龙陷綦江。
1600年万历二十八年李化龙率师讨杨应龙。杨应龙自缢死，播州平。两备各省灾伤、饥荒，人民起义。意大利耶稣会士利玛窦至京献方物。1601年万历二十九年武昌民变，杀税监陈奉之参随多人，焚巡抚公署。苏州民变，杀织造中官孙隆之参随数人。立朱常洛为太子。1602年万历三十年腾越民主，杀税监委官。思想家李贽自刎。1603年万历三十一年努尔哈赤统领部下自呼兰哈达移居赫图阿拉。1605年万历三十三年诏罢天下开矿，以税务归有司。1606年万历三十四年云南人民杀税监杨荣。1610年万历三十八年西方历法始入中国。《金瓶梅》问世。1615年万历四十三年“梃击案”发生。1616年万历四十四年努尔哈赤即汗位于赫图阿拉，建元天命，国号“大金”。戏曲家汤显祖卒。1618年万历四十六年努尔哈赤以七大恨告天，誓师伐明，攻占抚顺、清河堡。明任杨镐为辽东经略，加派“辽饷”。1619年万历四十七年发生萨尔浒战役，杜松、刘铤战死，明军大败。后金兵克太原，马林败没。熊廷弼经略辽东，杨镐下狱。再加天下田赋。1620年万历四十八年，泰昌元年复加天下田赋。明神宗卒，皇太子朱常洛继位，是为光宗。光宗即位二十九天而卒，“红丸案”起。皇长子朱由校继位是为熹宗。“移官案”起。封熹宗奶妈客氏为奉圣夫人，魏忠贤入司礼监为秉笔太监，客魏之祸自此始。罢熊廷弼，以袁应泰代之。1621年天启元年后金兵克沈阳、辽阳，经略袁应泰死之。起用熊廷弼为辽东经略，王化贞为广西宁巡抚。永宁宣抚使奢崇明反，据重庆，围成都，派将讨之。1622年天启二年后金兵克西平堡、广宁。熊廷弼、王化贞被逮下狱。大学士孙承宗经略蓟辽，命袁崇焕筑宁远城，贵州水西土同知安邦彦反，陷毕节、安顺等城，围贵阳。山东白莲教徒徐鸿儒起义，失败。1623年天启三年荷兰侵略者占据澎湖。奢崇明败走龙场，与安邦彦合。魏忠贤总督东厂。1624年天启四年杨涟劾魏忠贤二十四大罪，南北诸臣劾魏忠贤者相继。杨涟、左光斗等被罢官。荷兰殖民者侵占台湾的南部。1625年天启五年后金兵克旅顺。阉党逮杨涟等“前六君子”下狱，皆死于狱中。翻“梃击”、“红丸”、“移宫”三案，毁天下东林讲学书院，榜东林党人姓名，颁示天下。熊廷弼被诛。后金迁都沈阳，是为盛京。1626年天启六年袁崇焕败努尔赤于宁远，努尔哈赤受重伤，半年后病亡，子皇太极继位，是为清太宗，以明年为天聪元年。阉党逮周起元等“后七君子”，皆遭害死。修《三朝要典》各地建魏阉生祠。陕西农民起义爆发。苏州民变。西班牙殖民者侵占台湾基隆。1627年天启七年陕西澄城农民起义，杀知县张斗耀。后金兵围锦州，攻宁远，袁崇焕大败之。熹宗卒，其弟信王朱由检嗣位，是为思宗。谪魏忠贤于凤阳，魏阉自缢死。1628年崇祯元年毁《三朝要典》，诛许显纯。郑芝龙受抚。陕西饥民苦于加派，纷纷反抗，高迎祥、王嘉胤率众起义。
1629年崇祯二年定逆案。斩奢崇明、安邦彦，水西叛乱平。后金兵入塞，围攻北京，皇太极使反问计，思宗逮袁崇焕下狱。1630年崇祯三年东调勤王兵之延绥、甘肃兵士哗变。李自成投奔起义军。后金兵大掠畿辅后东归。张献忠于米脂县起义。加田赋充饷。袁祟焕被明政府杀害。1631年崇祯四年起义军领袖王嘉胤牺牲。后金兵围大凌河城。孔有德反，连陷陵县、临邑等城。1632年崇祯五年孔有德陷登州、黄县。陕西义军入山西，连陷大宁、泽州、寿阳。1633年崇祯五年命曹文诏、左良玉在山西、河南镇压义军。孔有德及耿仲明先后降于后金。后金兵克旅顺。义军渡河，陷渑池、伊阳、卢氏，逼湖广。科学家徐光启卒。1634年崇祯七年尚可喜降后金。设河南、山、陕、川、湖广五省总督负责镇压义军。义军在湖广、四川一带转战。高迎祥、李自成误入兴安县车箱峡，以伪降计脱险。后金兵进犯宣府等地。1635年崇祯八年起义军大会荥阳，高迎祥、李自成、张献忠率义军克凤阳。1636年崇祯九年高迎祥被擒，牺牲。皇太极称帝，改国号大清，改元崇德。清兵入塞，连下近畿州县。清帝亲攻朝鲜。1637年崇祯十年杨嗣昌建“四正六隅”之策围攻农民军。张献忠、罗汝才自襄阳攻安庆。李自成入四川，连陷州县，逼成都。加派“剿饷”。宋应星《天丁开物》刊行。清封朝鲜。1638年崇祯十一年张献忠伪降于谷城。李自成在潼关南原中伏，大败。清兵入塞。明督师卢象升战死巨鹿，北京戒严。1639年崇祯十二年清兵克济南，俘德王，凡深入二千里，下畿内、山东七十余城。三月，清兵出青山口，北归。五月，张献忠再起于谷城。败左良玉于罗猴山。杨嗣昌出任督师。加派“练饷”。1640年崇祯十三年张献忠迂回四川。李自成入河南，饥民群起响应。清命亲王大臣带兵更番出抚明松、杏、宁、锦间。1641年崇祯十四年李自成克洛阳，杀福王朱常洵，两次攻打开封。张献忠入湖广，克襄阳，杀襄王。杨嗣昌自杀。清兵攻锦州，明蓟辽总督洪承畴率师救援，败于松山。荷兰、西班牙两国殖民主义者为争夺对台湾的统治权发生战争。地理学家徐霞客卒。1642年崇祯十五年清兵克松山，洪承畴投降。祖大寿献锦州城降清。清兵入蓟州，连下畿南、山东八十余州县。李自成三打开封，克襄阳。西班牙战败，荷兰侵占整个台湾岛。1643年崇祯十六年清兵北归。皇太极病亡，子福临继位，是为清世祖，以明年为顺治元年。张献忠转战湖广、江西，克武昌、长沙、抚州等地。李自成在襄阳称“新顺王”，建百官，继而破潼关，入陕西，克西安。1644年崇祯十七年，清顺治元年李自成克北京，明思宗自缢死，明亡。吴三桂降清，献山海关。李自成受吴三桂与清兵夹击，败于山海关。清摄政王多尔衮统兵入关。李自成退出北京，回师陕西。清兵进北京。福王朱由崧即位于南京，以明年为弘光元年。张献忠入四川，克成都，建大西政权。
