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第15章 牛结核病病原学与免疫机制(3)

2.白介素-12(IL-12)。IL-12又名NK细胞刺激因子,是一种相对分子量为70kDa的异源性细胞因子,主要由激活的T细胞、B细胞、NK细胞、树突细胞和单核细胞产生。具有促进CTL成熟,诱导Th1型细胞分化,刺激T细胞和NK细胞释放IFN-γ,抑制IL-4的产生,调节Th1型细胞因子和Th2型细胞因子之间的平衡。研究发现,IL-12的缺乏导致结核分枝杆菌易感性增加,反之,如果用IL-12治疗患者,可以显著减少结核分枝杆菌的数量。

3.肿瘤坏死因子(TNF-α)。TNF-α是机体启动炎症反应的关键细胞因子,在宿主的免疫反应中起到很重要的作用。结核分枝杆菌可以诱导巨噬细胞、树突状细胞和T细胞分泌TNF-α,并于IFN-γ共同促进肉芽肿的形成,对机体包围感染部位防止扩散起到很重要的作用。在结核分枝杆菌感染中,T细胞和巨噬细胞分泌的TNF-α在诱导炎性细胞因子的保护性免疫反应以及提高生存率方面发挥不同的作用。另外的研究表明,TNF-αRP55缺陷的小鼠不能中和TNF-α,感染结核病后会导致致死性的肉芽肿坏死。所以,虽然TNF-α在宿主抵抗结核分枝杆菌入侵中起着关键作用,但过量的TNF-α在结核分枝杆菌感染中也参与免疫病理,造成组织坏死。研究人员发现TNF-α能够通过自分泌和旁分泌的方式上调基质金属蛋白酶9的分泌,后者会对造成组织的破坏。近来,有人发现结核病人巨噬细胞产生的TNF-α能够增加结核分枝杆菌细胞内的繁殖。由此可以看出,TNF-α也有它反方面的作用,在抗结核免疫中,具有两面性。

4.白介素-6(IL-6)。IL-6是B细胞刺激因子,也能够激活巨噬细胞;它不仅仅由T细胞产生,而且也可由巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞等以及其他非淋巴系统细胞产生。无论是在急性还是慢性结核分枝杆菌感染中,它能提供一种非T细胞依赖性的抗结核分枝杆菌感染方式。IL-6可以作用于B细胞和肝细胞、杂交瘤细胞、浆细胞等多种细胞,并通过他的促炎症反应活性和对其他细胞因子产生的影响来增加机体的抵抗力。和其他的Th2型细胞因子不同,在结核分枝杆菌感染中IL-6不仅为分泌IFN-γ的T细胞的激活所必需,而且是一种主要的诱导保护性T细胞的分子,加强IFN-γ的作用。国外研究发现,感染结核分枝杆菌后,与野生型的对照组小鼠相比,IL-6缺陷的小鼠体内IFN-γ产生减少并且寿命减短。虽然,很多研究发现IL-6诱导抗结核分枝杆菌感染的保护性免疫反应,但是也有报道说IL-6有抑制巨噬细胞对IFN-γ的反应性的不良作用。

5.诱导型一氧化氮酶(iNOS)。诱导型一氧化氮酶(Inducible nitric oxide synthase,iNOS)在巨噬细胞介导的宿主防御反应中具有重要的作用,因为iNOS可以催化巨噬细胞中的L-精氨酸产生NO和活性氮介质,激活巨噬细胞杀灭胞内细菌。研究结果显示,活化的小鼠巨噬细胞产生的NO能有效杀死致病的结核分枝杆菌。在炎症应答反应中,iNOS诱导产生的NO,大部分来自炎性细胞,如巨噬细胞。

四、树突状细胞与结核分枝杆菌相互作用的研究

机体对结核分枝杆菌产生细胞免疫反应必须由抗原呈递细胞(antigen presenting cell,APC)介导。抗原呈递是产生有效细胞免疫应答所必需的。巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)是重要的抗原递呈细胞。DC是人体内抗原呈递功能最强的、唯一能激活幼稚T淋巴细胞的专职抗原递呈细胞。DC最初是Steinman和Cohn等在1973年从小鼠脾组织中分离发现的,因其形状具有树突样或伪足样突起而命名。

DC在体内含量很少却分布广泛,具有刺激初始T细胞和激活固有免疫反应的独特功能。根据明显的谱系和细胞表型不同,分为骨髓DC和淋巴DC两大类,均起源于体内多能造血干细胞。根据刺激T细胞增殖能力的不同,又分为未成熟DC和成熟DC,未成熟DC主要分布于非淋巴组织,如肝、肾、心和皮肤等;成熟DC则分布在淋巴组织,如脾和淋巴结等。未成熟DCs(iDCs)表面MHC-II分子和共刺激分子(CD40、CD80、CD86)的表达相对比较低,刺激T细胞活化增殖的能力也比较弱,但具有很强的识别和捕获抗原的能力,在感染和炎症刺激作用下,iDCs借助表面TLRs、肿瘤坏死因子受体(TNFR)和其他模式识别受体(PRRs)捕获抗原并经历成熟过程,降低或失去捕获抗原的能力,使得表面的MHC-II类分子表达上调和共刺激分子的表达,并在趋化因子的作用下,定向迁移到淋巴结。在淋巴结中,成熟DCs通过向T淋巴细胞递呈抗原并提供共刺激信号,可有效启动Th1或Th2反应。因此,DC主要牵涉诱导T细胞介导抗结核分枝杆菌的免疫反应,而巨噬细胞诱导前炎性因子介导炎症反应。

结核分枝杆菌感染巨噬细胞后,其分泌蛋白激活巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞分泌TNF-α和组织胺,促进炎症反应和肉芽肿的形成,是限制结核传播所必需的。结核分枝杆菌分泌蛋白也诱导树突细胞的成熟和分化,刺激T细胞产生IFN-γ,同时能够和IFN-γ共同刺激非炎性巨噬细胞产生活性NO和B7.1分子表达上调,杀灭或清除结核分枝杆菌。此外,成熟的树突状细胞吞噬结核分枝杆菌以后,刺激特异性T细胞产生低剂量的IFN–γ和高剂量的IL-10,低剂量的IFN-γ不能激活巨噬细胞产生活性NO,加上IL-10又抑制巨噬细胞产生NO,所以巨噬细胞不能产生活性NO和B7.1分子表达下调,促使结核分枝杆菌在巨噬细胞中的存活。分泌性蛋白刺激巨噬细胞连续释放TNF–α和炎症物质破坏自身组织。研究表明,虽然活化的DCs可抑制结核分枝杆菌的繁殖,但是无法杀灭细菌。结核分枝杆菌在DCs内的滞留或繁殖,可以刺激T细胞活化,最终促进肉芽肿的形成和持续感染。DCs为分枝杆菌提供了一个潜伏的场所。

Bhattk等采用追踪鼠DC和巨噬细胞群迁移的不同途径来分析对结核分枝杆菌早期获得性免疫的诱导,结果显示,结核分枝杆菌能够刺激DC正反馈调节趋化因子受体7(chemokine receptor 7,CCR7)的表达,并特异迁移到引流淋巴结(DraininglympHnode,DLNs)。而且,结核分枝杆菌只在DLNs处,调节DC诱导Th1反应。用结核分枝杆菌感染猕猴,结果发现,DC迁移到DLNs或T细胞运输到感染部位能改变结核分枝杆菌感染的结果,即形成潜伏感染或发展成活动性TB。同时还发现,在感染部位能够快速提高DC的数量,活化DC并产生关键的细胞因子,诱导最强的保护性T细胞反应。

DC的免疫调节作用,是通过DC正负调控表面诸多受体分子来实现的,如模式识别受体(天然免疫受体)的C型凝集素(CLR)和Toll样受体(TLR)。DC-SIGN(DC-sepecific ICAM-grabbing non-integrin)是DC的CLR主要成员和多功能免疫分子,在DC上述免疫调节中起重要作用。DC-SIGN又称CD209,是美国科学家在研究人类免疫缺陷病毒(HIV)感染机制中发现的。由于该C型凝集素能够介导DC与初始T细胞表面的ICAM-3结合而无需整合素,但必须有Ca2+参与,故而被命名为DC-SIGN。DC-SIGN在体内主要表达于外周组织中未成熟DC以及淋巴组织中成熟DC表面,而在粒细胞、T细胞及活化T细胞、B细胞及活化B细胞、单核细胞及活化单核细胞、胸腺细胞以及CD34+骨髓细胞中均不表达。

最近的研究表明,DC-SIGN可在DC黏附迁移及炎症反应、激活初始T细胞及启动免疫应答,以及病原体与肿瘤的免疫逃逸等诸多方面发挥重要作用,是DC介导调控天然免疫与获得性免疫反应的分子基础。DC通过DC-SIGN识别及捕获和内化结核分枝杆菌,然后进入溶酶体区,形成含有结核分枝杆菌的吞噬小体,并在DC内成熟为溶酶体,最终导致结核分枝杆菌的降解,随后由DC释放出被降解的结核分枝杆菌胞壁成分ManLAM,后者可再通过DC-SIGN和TLR介导免疫抑制。此外,DC也可通过甘露糖受体捕获和内化分枝杆菌胞壁的另一成分AraLAM,由溶酶体降解后通过CD1b分子将其递呈给T细胞。研究发现,ManLAM可通过DC-SIGN干预TLR4参与LPS诱导的DC成熟,以及抗炎细胞因子IL-10产生,由此使免疫活化转向免疫抑制状态,促使结核分枝杆菌在DC中存活。

当外源性抗原进入机体后,很快(数分钟)就会被APC在感染或炎症局部摄取,然后在细胞内降解抗原并将其加工处理成抗原多肽片段,再以抗原肽-MHC复合物的形式表达于细胞表面(此过程称为抗原处理,约需3h)。当APC与T细胞接触时,抗原肽-MHC复合物被T细胞的受体识别,从而将信息传递给T细胞,引起T细胞活化(此过程称为抗原递呈)。活化的T细胞通过分泌淋巴因子来进一步活化B细胞以产生抗体或活化其他T细胞以引起细胞免疫反应。可以说,抗原识别过程实质上是携带抗原肽-MHC复合物的APC“寻找”抗原特异性初始T细胞的过程;初始T多由树突状细胞活化,效应T细胞和记忆细胞识别多种APC递呈的抗原。

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