至正十一年（1351）五月，泰州人王克柔密谋起义，事泄，被高邮知县李齐逮捕。王克柔好友李华甫、面张四打算起义，谋救克柔，李齐便将王克柔解往扬州。张士诚得知李华甫要造反。便和他们合谋。至正十三年（1353）正月，士诚与其弟士义、士德、士信及李伯升等18人联合李华甫等起义，先杀死了弓兵丘义和抢掠当地富户，并引兵进入附近盐场，大批盐丁加入义军队伍，义军实力不断壮大，张士诚率起义军攻克泰州。
张士诚攻占泰州后，元河南行省遣李齐前往招降，被张士诚拘留。未几，张士诚火并李华甫的队伍，李齐乘机出走。在劝降失败的情况下，元河南行省派兵镇压张士诚义军，结果吃了败仗，在万般无奈之下，与河南行省便再派李齐往泰州劝降，张士诚经过权衡利弊，认为降元也有一定的好处，并决定率部投降。当时，元淮南江北行省参政赵琏的军队驻扎在泰州，赵琏命令张士诚制造战船，打算率兵赴濠州、泗州镇压郭子兴部起义军，张士诚怀疑赵琏要对自己开刀，，见赵琏毫无防备，突然半夜发兵攻杀赵琏等人，大肆抢掠泰州官库，随后率部进入得胜湖结寨，并派人攻克了兴化县。五月，张士诚突袭高邮，元高邮城中大小官员弃城而逃，攻占高邮之后，张士诚实力大增，锐不可当。在万般无奈之下，元朝廷再次下诏招降张士诚，河南行省仍派李齐前去劝降，可惜李齐的命运没有前两次好，招降不成，反为张士诚所杀。此后，元廷屡屡派人劝降，都没有成功。
六月，元廷见屡次招降张士诚不成，决定派兵镇压。元廷任命淮南行省平章政事达识贴睦迩在淮南、淮北等地召募壮丁，同时让他率领汉军、蒙古军防守淮安。命也先不花为淮西添设宣慰副使进攻泰州，命淮南行省平章政事福寿攻兴化。与此同时，元枢密院都事石普，向元廷上奏提出自己领兵3万，一定能够攻克高邮，剿灭张士诚，元廷便任命石普为山东义兵万户府事，招募义兵1万多人，南下攻打张士诚，石普军先占领宝应，接着乘胜直攻高邮，在高邮城将被攻破的时候，因同行诸将嫉恨石普，不作配合，结果石普孤军作战，最终阵亡。进攻高邮的失败，元军的腐败不堪，由此可见一斑。
元军屡攻高邮不能得手，张士诚已经感不到威胁，屬于至正十四年（1354）正月，正式建立政权，国号大周，改元天祐，自称诚王。称王之后，他下令放出监狱中的囚犯，免去百姓的赋税，征用儒士，发展农业，兴修学校，逐渐完善其政权的各种功能。但是元廷对张士诚的进攻并没有停止。至正十四年（1354）二月，元廷任命湖广行省平章政事苟儿为淮南行省平章政事，率兵攻打高邮，结果大败而归。
张士诚在占领高邮之后，势力进一步发展到运河要道，这就严重影响江南财富和粮食通过运河北运大都，同时也等于掐断了元廷的财源，因而，元廷为解决财政问题，出兵高邮已迫在眉睫。
至正十四年九月，元顺帝命右丞相脱脱亲自挂帅，进攻高邮。脱脱统领诸王、诸省军马，号称百万，直逼高邮。十一月，脱脱大军抵达高邮，张士诚连战连败，接着，元军又连破六合、盐城、兴化等地。高邮城破也指日可待。这时，京城里的佞臣哈麻一伙，因与丞相脱脱不和，唆使监察御史弹劾脱脱，说他“出师三月，略无寸功，倾国家之财以为已用，半朝廷之官以为自随”。昏庸的元顺帝听了这话，很是生气，竟下令将脱脱罢官削职，改任河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪等人为统帅。诏书下达之后，前线元军大乱。张士诚不战而胜。从此，元军主力丧失大半，再也没有力量纠集如此众多的军队来镇压起义军。
高邮之役后，元廷认为镇压一时难以凑效，转而采取招安手法来对付张士诚。至正十五年（1355）四月，元廷命翰林待制乌马儿等赴高邮招安，士诚不降。五月，又命淮南行省平章政事咬住、淮东廉访使王也先迭儿赴高邮招安，士诚亦未降。
至正十六年（1356）二月，张士诚之弟张士德攻占平江府。三月，张士诚自高邮抵平江，改平江路为隆平府，并把它作为都城，将承天寺为王宫，设立三省、六部、百司，劝农奖学。并任命阴阳术士李行素为丞相，弟张士德为平章，蒋辉为右丞，潘元明为左丞，史文炳为枢密院同知，锻工周仁为隆平太守，周政权移到平江后，一批旧官吏、地主分子、儒生蝇营狗苟，纷纷前来投靠，张士诚对这些人一律重用，一旦张士诚军事失利之后，这些旧官吏、地主分子都纷纷劝说士诚降元。
至元十七年（1357）八月，张士诚向元朝廷请降。张士诚开始的时候要王爵，江浙行省左丞相达识贴睦迩不许；士诚又请爵为三公，遂授士诚太尉，士德淮南行省平章政事，士信同知行枢密院事，其余头目皆授官有差。至正十八年（1358）五月，张士诚与苗军杨完者联手攻严州（今浙江建德），败归，其后屡攻江阴、常州，遭失败。
至正十九年（1259），朱元璋军与张士诚军在余杭、诸暨、江阴、湖州、建德、绍兴、杭州、常州等地展开争夺战。双方对诸暨的争夺最为激烈，正月，朱元璋部将胡大海夺攻占诸暨；六月，张士诚部将吕珍来攻，决水堰灌城，大海反灌，吕珍败遏次年九月再来攻城二十二年三月，张士信又率军来攻城。但直到二十三年秋，朱张双方在江南地区基本上维持原来形势。而士诚则趁宋政权三路北伐造成苏北、鲁南空虚之机，将势力扩张到济宁，甚至连朱元璋的老家濠州也被张士诚占领。
张士诚既受元朝名爵，必受制于元廷。由于海运及河运中断，至正十八、十九年京师发生大饥荒。十九年九月，元廷不惜以御酒龙衣赐士诚，以征其海运粮。从至正二十年开始，张士诚出粮，方国珍出船，至二十三年止，每年运粮抵京师11万至13万石。这一行动无疑是为摇摇欲坠的元朝输血打气，从而延长了它的统治。
张士诚占据平江后，特别是投降元朝后，贪婪地追求财富和享乐。张士诚政权的权力实际上操纵在一些旧官吏和政客手里，这一伙新生地主分子为了满足自己的私欲和运粮支持残元政权，加紧对其控制区人民的剥削和压迫。他们已经完全从农民起义的队伍中叛离出来，堕落成割据一方的地主政权。
至正二十三年（1263）二月，张士诚遣吕珍突袭宋政权都城安丰（今安徽寿县）。宋政权自三路北伐失利后，继而汴梁失守，被迫退至安丰，当时已处于孤立无援的境地。刘福通遣人求援于朱元璋。元璋不顾陈友谅乘机进攻的危险，毅然亲往救援，吕珍败退，小明王韩林儿和刘福通被救出后安置于滁州。元璋退兵后，士诚军遂占领安丰。九月，士诚自称吴王，请求元廷批准，元廷不准；元廷向士诚征粮，士诚不与。此后，他与元朝断绝了关系。
至正二十四年（1364）八月，张士诚逼迫元江浙行省左丞相达识贴睦迩让位给其弟张士信，达识贴睦迩无奈，只好移居嘉兴，不久被鸩杀。张士信当了江浙行省左丞相后，只顾寻欢作乐，过着荒淫无耻的生活。
张士诚称吴王后，为了突破朱元璋的包围，曾派投降过来的原朱元璋部将领谢再兴进攻东阳（今属浙江），派李伯升率60万大军四攻诸暨，派张士信攻长兴，都未获胜。至正二十五年（1365）月，又派李伯升、谢再兴五攻诸暨，又遭败绩。到这年十月，朱元璋在灭汉政权后，开始发动削平群雄的大规模战争，第一个目标就是张士诚。
朱元璋消灭张士诚的战争，主要为三个阶段：第一阶段是占领张士诚在苏北、淮河流域的地盘；第二阶段是占领江南地区的城市，形成对平江的包围；第三阶段是围攻平江。
二十五年十月，朱元璋令徐达、常遇春、胡廷瑞、冯国胜、华高等率马步舟师，水陆并进，规取淮东、泰州等处。到次年四月，徐达等攻占了泰州、通州、兴化、盐城、高邮、淮安、濠州、徐州、宿州、沛县、邳州、安丰等地，夺取了张士诚在苏北和淮河地区的全部占领区。五月，朱元璋发布《平周檄》，列举张士诚八大罪状。八月，朱元璋令徐达为大将军、常遇春为副将军，率师20万进攻张士诚。至十一月，徐达等先后攻占湖州、杭州、绍兴、嘉兴等地，只有无锡仍为士诚部将莫天佑驻守，朱军已形成对平江的包围。张士诚的重要将领吕珍、李伯升、张天骐、潘元明等均投降朱元璋。十一月，开始围攻平江。
围平江后，朱元璋用叶兑的锁城法，由徐达、常遇舂、华云龙、汤和、王弼、张温、康茂才、仇成、何文辉等分兵驻守各门、各方之外，城四周筑长围困之，架木塔（名曰敌楼）三层，监视城中动静，每层施弓弩火铳，又用襄阳炮日夜轰击。张士诚依仗城坚死命坚守。至正二十七年（1367）六月，士诚数次突围未成，士信于阊门督战中石炮死，九月，徐达破葑门、常遇舂破阊门，士诚诸将周仁、潘元绍等皆降。士诚先令其妻妾自尽，然后亦自缢，气未绝，俘送应天，自缢死，终年47岁。不久，元璋军克无锡、常熟，张士诚割据政权灭亡。
