明代是中国科举制度鼎盛的时期。明太祖朱元璋以平民身份从元末群雄中崛起，在长期征战中深谙“举贤任才、立国之本”的道理。明朝建立之后，朱元璋通过实践比较，最终认定科举考试是选拔人才的最佳途径。1384年，明朝制定童试—乡试—会试与殿试的“科举之式”，这也是后来明清两代统治者恪守的制度。既然朝廷立下了“非科举毋以得与官”的政策，社会自然有了“万般皆下品，唯有读书高”的应对。读好书，考好试，当上官，成为社会各阶层，特别是希望跻身上层社会的平民百姓的理想。黄佐从小也树立了这一志向。
黄瑜死后，黄畿将属于他的那部分家产全让给自己的兄弟，此前他已捐出七十亩地作为赡养贫苦族亲乡邻的义田，所以昔日过着小康生活的黄畿一家开始衰落。面对家庭困境，黄佐愈是刻苦用功，发奋图强。1499年，刚满十岁的黄佐为了准备参加科举考试而勤奋读书。他博览群书，特别关注经书史籍，每有心得，就做笔记，汇编成册，名《漱芳录》。两年后，黄佐完成了科举前的学业，转而学习古文词和卦象、爻象及阴阳之数，为日后的治学研究奠定扎实基础。这一年黄佐写下《正骚》《粤会赋》等文章。1504年，十五岁的黄佐写了一篇《志学铭》，里面提到孔子在十五岁时有志于学，立下办大事的志向。黄佐说自己也要和孔子一样，订立人生的座右铭：
为学在志，立志在勤；今我不力，岁月如轮。汤曰日新，孔云时习；所以圣人，寸阴恐失。忠信作主，孝弟是先；有过斯改，闻善必迁。勿炫己长，而谓人短；情不可逸，志不可满。行恐躁妄，言妨诞烦；义之与比，礼以为闲。方事口耳，即求温饱；匪小人儒，亦童之狡。惟明其道，不计其功；钦哉是言，德广业崇。
1506年，广东提学李希颜在全省范围举行各县生员考试，考试内容是孔氏遗书论。此时已是县学生的黄佐以一篇题为《曾子发尧舜之所未发慎独是也》的文章取得首名，小试牛刀，锋芒初显。“慎独”是儒家讲求修养的一种非常重要的境界，个人独处，他人不知，自己的想法在未实施前，别人不知道。此时如果能够严格地遵照儒家的道德规范去做的话，即算是做到了“慎独”。在生员考试之前，黄佐已把自己的书斋命名为“内省轩”，并撰《内省轩铭》抒发其志。黄佐收藏有一件由黄泗传下来的古物——明心宝鉴。黄佐在古物后题字：“人间私语，天闻若雷。暗室欺心，神目如电。”对这四句话，黄佐要求自己每天朗诵多遍，还要教育子孙，世代相传。读书修身，心以慎独为要。黄佐又受到父亲所说“慎独是孔门传心之要”的影响。他对“慎独”二字早已有清楚的认识和深刻的理解，所以在考试的时候撰写文章自然得心应手。二十多年后，黄佐将自己对“慎独”的见解向王阳明阐述，得到王氏首肯。这是后话。
次年，刚刚来粤担任广东提学副使的林廷玉将李希颜选拔的县学生再考一次。尽管林廷玉十分喜欢黄佐，但这次他却不让黄佐入场考试。有人问其原因，林廷玉回答说：“我希望他能真正成才啊！”黄佐深知，林廷玉这样做是从难从严要求自己，从此他更加刻苦用功，废寝忘食，争取更大的进步。1510年，广州太守曹琚挑选优秀县学生给予资助补贴，第一个从厚优待的正是黄佐。
1510年，广东乡试在广州城东北隅的贡院举行，这是全省最高级别的考试。当年分配给广东的举人名额是七十五个，要在数千名考生里脱颖而出，取得举人资格是很难的事情。乡试又叫秋闱、秋试、秋榜，八月初一考第一场，十二日考第二场，十五日考第三场。考试前，黄畿领着黄佐拿着手信找到广州府训导杨松，请杨给予关照。杨松笑着对黄畿说：“平日你替别人占卜算卦奇准多中，这次让我替你儿子算计一回，我说黄佐这次一定能考中举人。”杨又对黄畿说：“你们家并不富裕，千万不要送礼给我！”杨松不仅婉拒黄氏父子的礼物，还送了一些钱给黄畿，补助黄佐的学业。那年广东乡试考的是《诗经》，不久科举考试放榜，果然不出杨松所料，黄佐考了个全省第一名。举人是一种正式的科名和资格，成为举人便可以使自己的社会地位和经济待遇大大提高，当时的举人具有与县太爷几乎等同的身份。黄佐第一次参加乡试就中了解元，他将官府发给的一百两银子交给父亲，以帮补家用。
1511年，黄佐奉父母命与南海李氏结婚。黄佐在自己书房门上书“小斋”二字，左右两联：主静以立本，慎动以安身。平日严静独处，晨昏攻读。是年他写了一篇《九州问》，抒发自己中举后没有上京参加会试，坚持闭门习静，因以守一，希望取得更大作为的志向。1514年，黄佐在父亲陪同下北上参加会试，途经江苏仪真（今江苏省仪征市）时，黄畿不幸染疾，一病不起，客死他乡。黄佐悲痛不已，哀伤哭泣，扶柩返粤。黄佐将父亲安葬在白云山西南的聚龙冈，每天守墓。他将墓旁的茅亭扩展为有八间房子的祠堂，名为“永思堂”。
1517年，黄佐守墓三年毕，决定上京参加会试。参加会试的是来自各省的举人，此时的会试分为南北卷，取得第一名者叫会元。早春二月，黄佐来到京城，由于路途劳累奔波，加上北方寒冷的天气，黄佐患病了，以至未能完成考试。会试落第，不少人留在北京担任官学教授或在国子监读书。当年的大学士、会试主考官是东莞人梁储，他让黄佐留在京城。黄佐婉言谢绝梁储的好意，他惦记着在广州的母亲和家庭，以及撰写了一半的《诗经通解》。于是黄佐返回广州，继续他的《诗经》研究。是年，黄佐完成了《诗经通解》二十五卷。
黄佐自从京师归来，便萌生了不再赴京会试的想法，他连那张上京考试的路引也烧掉了。但母亲一直鼓励黄佐要珍惜举人的资格，千万不要放弃参加会试的机会。在母亲的督劝下，1519年秋，黄佐再次收拾行装，北上应试。由于黄佐早前烧掉了路引，按规定不能参加会试。当时的主考官，包括礼部侍郎王瓒、礼部尚书毛澄等人皆认识黄佐，网开一面特准黄佐参加考试。会试时间为1520年二月初九、十二日、十五日三天，第一场是考经义一篇，限五百字；四书义一篇，限三百字。第二场是礼乐论，限六百字。第三场是考时务策一道，一千字以上。试后初评，检讨张衍庆十分赞赏黄佐的文章，列其于榜首。最后由主考官石珤评定，他将黄佐排在第十八名。会试之后是廷试，廷试又叫殿试，是最高规格也是最后阶段的科举考试，一般安排在三月十五日。适逢正德皇帝在1519年八月二十六日外出南巡未归，廷试延期。待考期间，黄佐每天到北京大兴隆寺借阅佛经典籍，看得入迷，他便在寺中寄宿，终于弄懂了佛教的心源之说。
正德皇帝直到1520年秋天才返京。抵京后第三天，正德带病出城郊祭，跪拜时却瘫倒在地，最终不治。正德驾崩，嘉靖登基。黄佐在北京待考前后共一年多时间。1521年五月，嘉靖举行他登基后的第一次廷试，黄佐列席其中。廷试考时务策一道，读卷官和其他考官都由级别较高的京官担任，包括正德病逝后主持内阁事务的杨廷和、蒋冕等人。廷试毕，蒋冕阅览黄佐的试卷，列其为第一。后由杨廷和评定为二甲第十一名。凡二甲、三甲进士皆可参加称之为“馆选”的翰林院庶吉士考试，录取者入翰林院。黄佐先后参加了五场庶吉士考试，全部名列榜首，故有“五试皆第一”之美誉。后来蒋冕让庶吉士用“乾清宫成”作赋一篇，黄佐最先写成，文奇字奥，官员个个叹为观止，认为黄佐的文章可与东汉的张衡、王文考相媲美。1522年十月的一天，黄佐在内阁大院里再次遇见杨廷和时，杨一脸遗憾地对黄佐说：“那年殿考，我未能了解你的水平，今天才知道你确实非同凡响。”
