部署妥当后，李先念则亲率五师主力和机关干部8000余人，趁敌包围圈尚未合拢，于16日夜分路跳出日伪的合围圈，向安全地带转移。然后李先念又指挥部队内外线相互配合出其不意，给予日伪军沉重打击，迫使其撤出了大悟山，日军的“铁壁合围”也最终落了空。这次反扫荡战役，充分显示了李先念在复杂危急的困境中灵活应变的卓越军事才能。中共中央军委副主席周恩来对此役称赞道：五师在鬼子伪军的重重包围下，一夜之间神不知鬼不觉地突出了重围，真是好样的!
作为一名卓越的军事家，李先念十分注意部队巩固和建设，非常重视修明政治，保证法纪对打仗的重要保障作用。早在1940年8月在白兆山主持召开军政干部大会时，李先念就从总结部队作战的经验教训中，说明反对分散主义，加强统一指挥，严格纪律的重要意义，使来自五湖四海的干部，从思想上政治上达到统一，保证了党的政治路线和军事路线的贯彻执行。
1941年6月五师在白兆山召开全师政治工作会议，李先念又进一步明确提出了巩固部队，提高战斗力的任务和要求。会后，又完善了政治委员制度和政治工作制度，另外还强调各级干部的团结，发出了《干部团结原则》的指示，他还注意干部的选拔和培养，创办成立了中国人民抗日军政大学第十分校，并亲任校长和政治委员。与此同时，又根据中央指示，在全师开展了“战时整顿三风”的运动，亲自作了《严正军风》的重要报告。所有这些工作，对于巩固部队，增强战斗力都发挥了重要的作用，并产生了深远影响。
在两年的艰苦奋战中，李先念领导的部队和根据地不仅没有被敌伪顽势力所打垮和吞掉，反而在战火之中，更加地强大起来。
从1943年起，李先念全面主持边区和五师领导工作，审时度势，运筹帏幄，迎来了光辉的1943年。尔后又挥师北上、南下，向两翼发展，开展战略反攻，迎来全民族抗战的最后胜利。
1943年2月鄂豫边区党委扩大会议在蒋家楼子召开。会上宣布了中央决定，任命李先念为区党委书记兼五师师长、政委。会议还确定了“一切服从战争”的战略部署，通过了边区1943年军事建设计划。
蒋家楼子会议一结束，李先念就立即着手落实军事建设计划，领导五师部队，全面加强了军事、政治、兵工等各方面工作的建设。
李先念组织和指挥鄂豫边区部队、地方武装和广大民兵，在1943年把军事斗争推进到了一个新的发展阶段，取得了更加重大的胜利。这一年日伪的扫荡更加频繁和残忍，蒋介石也企图发动第三次反共高潮，国民党五战区顽军更加肆无忌惮地进攻新四军第五师。
1940年1月，李先念与陈少敏(左一)、郑绍文(左二)、朱理治(左三)、刘少卿(左五)在湖北省京山县。在这种险恶形势下，李先念联合一切武装力量和人民群众，先后粉碎了日伪军的春、夏季扫荡；与此同时还顽强反击了进攻边区根据地的顽军，先后在陂安南和浠水白石山战斗中，重创了蒋介石的嫡系部队第三十九军五十一师和顽鄂东挺进军第十七纵队，并于6月底至10月间共粉碎了顽军的4次大规模的“进剿”，为制止第三次反共高潮作出了重大贡献。
在胜利开展反“扫荡”，反“进剿”作战的同时，李先念还以敏锐的战略眼光，及时抓住一切有利时机，果断决策和实施向根据地四周扩展。当日军进犯襄南后，李先念指挥五师向襄南敌后进军，从西线推进对武汉之敌的战略包围，创建了以洪湖为中心的襄南根据地；在发展襄南的同时，还恢复了襄西根据地，使其起到西部屏障的作用；当日军进攻湘北、鄂西时，李先念又率五师进一步向湖北敌后发展，创建了江南桃花山根据地，使边区最终形成了对武汉日军的全方位的战略包围态势。
截至1943年底，豫鄂边区已发展到拥有51个县，总人口由1942年底的473万多人发展到1943年底的1020余万人，并已在21个县内建立了抗日民主政权，五师部队也发展到近4万人。
对于这个时期的军事斗争，中共中央华中局、新四军军部嘉奖五师和豫鄂边区“发展工作第一，独立作战第一”。赞扬他们“背敌以对顽，背顽以对敌”，灵活地执行了攻守策略，充分利用敌顽矛盾求得生存和发展。
李先念渊博的军事知识和超群的指挥才能来之于勤奋，他善于从战争中学习，善于总结成功的经验和失败的教训，把感性认识提高到理性认识。在发动和领导中原敌后抗战的同时，李先念不断总结经验，用来指导部队不断取得胜利。在五师建军前的1940年10月，他就写了《豫鄂边区的抗日游击战争》一文，总结了豫鄂挺进纵队在军事、政治、群众工作和根据地建设等方面的经验。
五师成立以后，他又于1941年12月在五师和边区干部大会上，作了《扩大和巩固地方武装》的报告，总结了3年来边区工作的成就和不足。同月22日，在给中央军委并华中局的电报中，他又报告了《日寇“扫荡”之战术及我反“扫荡”之经验》。1943年12月，在《1943年鄂豫边区的斗争》一文中，李先念从对日军224次作战中，系统地剖析了日伪军战术的新特点和“扫荡”的新规律；从200多次反顽作战中，分析了围攻五师的蒋介石嫡系部队、桂军、川军和土顽的特点，全面论述了反“扫荡”和反顽作战的战略战术。李先念的这些文章、报告和讲话及其他一些文电闪耀着他军事思想的光辉，是我军军事思想的宝贵财富。
1944年，中国抗日战争即将转入最后胜利的反攻阶段。李先念根据中共中央关于巩固和发展华北、华中，并向华东、华南发展的战略总方针，指挥五师及边区地方武装，向南向北进行攻势作战。4月间，日军在河南发起了河南战役，驻河南的国民党40万大军在敌人进攻面前，37天失城30余座，损兵30万。面对日军铁蹄蹂躏河南的惨状，李先念于5月1日致电蒋介石及国民党政府，呼吁“团结抗日，抢救中原”。7月，遵照中共中央关于发展河南的指示，李先念又决定从五师主力部队中抽调1200余人组成豫南游击兵团，向河南敌后进军，尔后，根据形势发展，又三次增兵北上。经过英勇斗争，从而开辟了东起汝南，西至泌阳，南至信阳，北接舞阳的敌后抗日根据地，加强了中原地的抗日力量。10月中共中央决定成立鄂豫皖湘赣军区，李先念任司令员兼政治委员。
1945年1月李先念在大悟山迎接王震率领的八路军三五九旅南下支队。随后，在鄂豫边区党委扩大会议上，贯彻中共中央“向南北两翼发展”的指示，确定了以发展为主的工作方针。会后，李先念派两个团南渡长江，进入湘赣边界地区，配合八路军南下支队作战。4月，李先念为牵制日军西进，指挥6个团，分别从大悟山和确山挺进，恢复了白兆山和四望山根据地。
6月，在中国共产党第七次全国代表大会上，李先念当选为中央委员。8月，接中共中央命令，李先念当即指挥五师部队迅速占领所辖地区的大小城市和交通要道，令日伪军在一定时间内缴械投降，并在指定地区驻扎，否则予以消灭。14日，日本宣布无条件投降，李先念立即率部开展受降工作，在8月下旬，共受降日伪数千人，歼灭拒降敌军3500余人，缴获大批军用物资，攻克大小城镇12座。
从1939年初到1945年抗战胜利的7年中，李先念在党中央和毛泽东的领导下，依靠边区和五师党委的集体领导，依靠广大人民群众的力量，创建了一块地处要冲、孤悬敌后的根据地，建立了拥有5万人的正规军和30万余人的民兵武装力量，共歼灭日伪军4.3万余人，解放了9万多平方公里的土地，人口达1300万，建立了7个专区和38个县的抗日民主政权，从战略上配合了华北、华东解放区战场，同时也支持了国民党抗日部队在中原的正面战场，在中华民族抗战史上写下了光辉篇章。李先念在中原敌后抗战的光辉实践充分证明，抗日战争时期，是李先念的政治谋略、军事谋略和指挥艺术走向新高峰的一个重要时期。这一时期，他已经成为比较成熟的无产阶级革命家、政治家、军事家。
